胃食管反流病与精神心理障碍心身共病机制研究的新进展

韩士举，林强，韩伟，孟宪博，王景杰

(空军军医大学第二附属医院消化内科，西安 710038)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃、十二指肠内容物逆流进入食管引发的以胃灼热、反流为典型症状的慢性疾病，同时可伴有胸痛、咽喉不适、哮喘及咳嗽等食管外症状，依内镜下表现主要分为反流性食管炎和非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)两种[1]。GERD在世界范围内广泛流行，基于人群的流行病学调查结果显示，其全球平均患病率约为13%[2]，而我国社区人群的GERD患病率为7.69%[3]。GERD患病率高，症状易反复发作，严重影响患者的身心健康和生活质量。虽然其治疗方法多样，但“质子泵抑制剂治疗无效”及“心身共病”这两大难治性GERD的诊疗难题仍未得到有效解决。研究发现，GERD与精神心理障碍共病患者的生活质量下降更为明显，质子泵抑制剂及抗反流手术的治疗效果更差[4]。尽管部分临床医师将精神类药物作为治疗GERD的选择药物之一取得了一定疗效，但仍有研究发现，三环类抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等药物在抗精神焦虑、抑郁的同时还会加重反流发作[5]。由于精神心理障碍与GERD的发生、发展可能互为因果、相互影响，单独处理共病中的单一疾病均无法彻底改善患者症状，因此对这种共病的研究成为当前消化心身医学研究的热点和难点。现就GERD与精神心理障碍心身共病机制研究的新进展予以综述，以期为GERD与精神心理障碍心身共病的临床处置策略选择及相应药物的研发提供参考。

1 GERD与精神心理障碍心身共病的现状

GERD患者常伴发各类精神心理障碍，主要包括焦虑、抑郁、悲观等负面情绪以及睡眠障碍等，而精神心理障碍的发生又促进GERD的发生发展，加重其临床症状。Kimura等[6]对145例GERD患者进行调查显示，无论是否接受质子泵抑制剂治疗，仍有47.6%的患者出现不同的心理问题。Choi等[7]发现，GERD人群出现焦虑、抑郁的比例远高于正常人群，且焦虑、抑郁评分与反流症状积分呈正相关，其中NERD患者出现焦虑、抑郁症状的比例更高。Zhang等[8]也证实，焦虑和抑郁严重程度与NERD患者的生活质量下降相关。On等[9]对GERD患者进行调查发现，焦虑是其发生的独立危险因素，抑郁则可通过影响睡眠质量促进GERD的发生。Iwakura等[10]在对GERD患者与健康人群的睡眠质量进行比较时发现，GERD患者睡眠障碍的患病率明显高于健康人群，且并发睡眠障碍的患者更容易出现焦虑与抑郁。Li等[11]纳入115例NERD伴精神心理障碍患者，随机分为三组，分别给予常规药物治疗、心理治疗、心理治疗联合药物治疗，结果发现单独心理治疗组和心理治疗联合药物治疗组患者的临床症状、焦虑及抑郁评分改善情况均明显优于常规药物治疗组，从侧面证实精神心理因素在NERD的发病中发挥重要作用，同时也为临床治疗难治性GERD提供新思路。近年来，随着消化-心身-整体医学临床实践不断增强以及对“肠-脑互动”和“肠道微生态”等研究的不断深入，有证据表明，精神心理因素、肠道环境、黏膜炎症、神经体液调控紊乱及遗传易感性在GERD的发生发展中发挥重要作用[12-13]。

2 GERD与精神心理障碍心身共病的可能机制

GERD发病机制复杂，主要与一过性食管下括约肌松弛、食管下括约肌及膈肌压力降低、食管清除能力下降及食管高敏感等机制有关[14]。但随着医学-社会-心理模式的不断实践，心理精神因素在GERD发病及病情进展中的作用日益受到人们重视，GERD的临床特征与患者日常生活中出现的压力事件、高度的抑郁、焦虑状态以及神经质的人格特征等因素高度相关，但GERD与精神心理障碍相互影响的具体机制仍不明确。随着研究深入，下列因素可能在GERD与精神心理障碍心身共病中发挥重要作用。

2.1遗传易感性 精神心理障碍的发病具有遗传特质，而GERD的遗传性也被逐步发现。20世纪90年代末，Trudgill等[15]使用问卷调查首次发现，GERD患者具有家族遗传性的特点。Mohammed等[16]对双胞胎进行队列研究发现，与异卵双胞胎相比，单卵双胞胎患者同时发生GERD的一致性更高。Cameron等[17]对2 178对单卵双胞胎及6 233对异卵双胞胎的调查发现，遗传易感性在GERD发病因素中占比高达31%。这些研究均证明，遗传易感性参与了GERD的发生发展。而GERD与精神心理障碍无论在临床表现还是发病机制方面均有许多重叠，两者相同的基因靶点已成为当前的研究热点。

单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)是指在基因组水平上由单个核苷酸变异引起的DNA序列多态性，它是人类可遗传变异中最常见的一种类型，常用来进行基因分型。有研究发现，第二信使基因G蛋白β3亚单位(G-protein β3 subunit，GNB3)和β2肾上腺素能受体系统的遗传多态性与功能性胃肠病的内脏敏感性相关[18]。de Vries等[19]分别抽取363例GERD患者及373名健康人群的血液进行基因分型，发现GNB3 C825T多态性与GERD的发病相关，尤其与食管酸敏感性之间的相关性更高。而Patel等[20]通过提取GERD患者与健康人群的痰液DNA进行基因分型来评估GNB3和β2肾上腺素能受体系统内SNP与生活质量之间的关系，结果显示在反流无明显差别的状况下，在GNB3 SNP 3个位点(rs2301339、rs5443和rs5446)中，隐性等位基因患者的临床症状较显性患者更重、精神状态更差、抑郁评分更高，首次在基因层面发现GERD与精神心理障碍的关联。

全基因组关联研究能在全基因组层面对人群DNA进行全基因组高密度遗传标记分型，探寻疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因。Bonfiglio等[21]通过全基因组关联研究发现，含1型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶(a disintesrin metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif，ADAMTS)17基因可作为GERD遗传学和功能研究的最佳候选基因，该基因编码ADAMTS蛋白家族，而ADAMTS蛋白广泛参与人类各种生理过程，特别是在中枢神经系统疾病的发生中也发挥潜在作用，可能参与GERD与精神心理障碍共病的发生。An等[22]通过分析发现，GERD与重度抑郁患者分别在第7号染色体SNP rs10228350和rs12706746、第17号染色体SNP rs34796998以及结直肠缺失基因SNP rs56796226之间存在交联；且对重度抑郁与GERD进行连锁不平衡分数回归分析发现，两者存在显著遗传相关性，表明上述基因可作为GERD并发重度抑郁的生物标志物。Wu等[23]通过全基因组关联研究也发现，GERD与严重抑郁、注意缺陷多动障碍、神经质及失眠呈显著正相关，在基于源自细胞类型组蛋白标记数据的SNP注释的分析中，GERD的遗传多态性在中枢神经系统细胞型中富集，这从侧面解释了GERD并发精神心理障碍高发病率的原因。此外，Chen和Wang[24]尝试使用系统进化方法寻找GERD与抑郁之间的共同生物标志物，发现两种疾病的微RNA(microRMA，miRNA)，包括miR-29a和miR-335在基因层面存在关联，其中miR-29a是GERD与抑郁共同的生物标志物，而miR-335仅是抑郁的生物标志物，表明miRNA未来有望成为研究GERD伴发抑郁病可能机制的有效靶点。

2.2微生态紊乱 肠道菌群在维持人体正常功能中发挥重要作用。随着测序手段和宏基因组研究的发展以及人们对肠道微生态生理学研究的深入，消化道微生态紊乱在GERD及精神心理障碍发病中的作用机制也成为研究热点。

肠-脑轴是双向通信系统，包括自主神经系统(autonomic nervous system，ANS)、肠神经系统、神经内分泌和免疫通路，而微生物菌群可通过肠-脑轴与宿主进行互动，影响宿主大脑功能和行为，在焦虑、抑郁等精神心理障碍的发病中起重要作用[25]。Chen等[26]对焦虑患者进行肠道菌群分析发现，与健康人群相比，焦虑患者肠道菌群的微生物丰度和α多样性指数显著降低，尤其是厚壁菌门及软壁菌门的丰度下降尤为明显，且拟杆菌与大肠埃希菌的丰度与焦虑的严重程度呈正相关；Valles-Colomer等[27]发现，抑郁症患者的肠道菌群α多样性指数显著增加，且粪球菌和双歧杆菌的减少并与抑郁的出现明显相关。

此外，菌群在GERD的发病中同样发挥重要作用。Zhou等[28]的研究显示，在GERD患者中，反流性食管炎患者的食管菌群中以梭杆菌属和变形杆菌属为主的革兰阴性菌丰度增加，而以链球菌为主的革兰阳性菌丰度降低，NERD患者的普氏菌属、嗜血杆菌属、奈瑟菌属、弯曲杆菌属和梭杆菌属显著增加；同时，该研究还发现菌群改变主要通过影响内脏高敏感导致NERD的发生。苏坤涵[29]发现，反流性食管炎患者会出现肠道菌群紊乱现象，主要表现为肠道菌群多样性下降、细菌种类减少、分布不均。菌群失调影响GERD的机制可能包括：部分微生物菌群特别是革兰阴性细菌产生的脂多糖可通过结合Toll样受体4刺激白细胞介素(interleukin，IL)-18的产生，并启动IL和肿瘤坏死因子的级联反应，产生炎症反应导致内脏高敏[30]；或可通过激活核因子κB信号通路促进环加氧酶2生成延迟胃排空，激活Toll样受体信号通路，上调诱导型一氧化氮合酶的表达，增加一氧化氮合成，使食管下括约肌松弛[31]，促使反流的发生；此外，生物膜的破坏也参与GERD的发生，生物膜是指由消化道黏液及多糖蛋白复合物等大分子包裹的微生物菌群，生物膜的形成有利于促进微生物与宿主间的协同作用，发挥物质运输、信息传递及屏障保护功能。在GERD的发生发展过程中，生物膜的构成发生变化，产生细菌毒素和酶造成消化道黏膜屏障损伤形成炎症[30]。虽然GERD及精神心理障碍的微生态研究目前较多，但两者共病消化道菌群改变情况尚不清楚，仍需进一步研究。

2.3内脏高敏感 内脏高敏感是指导致内脏出现不适或疼痛的刺激阈值下降，或内脏对生理性刺激产生异常感或对伤害性刺激反应剧烈的现象。目前研究发现，内脏高敏感在GERD与精神心理障碍共病中起交联作用[32]。

GERD及精神心理障碍均可以诱发内脏高敏感。GERD诱发内脏高敏感主要通过两种途径：①酸性反流物或食管损伤后产生的炎症介质会导致黏膜上瞬时受体电位香草酸亚型1、酸敏感离子通道、蛋白酶激活受体2等酸敏感受体活化，通过产生快速失活和稳态失活的双相电流导致局部细胞组织电生理紊乱，进而刺激感觉神经末梢分泌多种神经递质影响迷走神经和脊神经通路介导疼痛及感知，导致内脏高敏感[33-34]。②反流物可以直接刺激食管黏膜神经末梢或引发末梢神经元受体活化导致内脏高敏感。正常食管黏膜鳞状上皮细胞之间连接紧密，但GERD患者的紧密连接结构会发生改变出现细胞间隙增宽现象，反流物可以直接通过增宽的细胞间隙直接刺激食管黏膜神经末梢导致内脏高敏感，使患者痛觉异常增强[35]。而精神心理障碍可通过中枢促肾上腺皮质激素释放因子异常释放、下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度激活、神经递质受体及相关神经生长因子反常表达等途径介导内脏高敏感的发生[36]。

此外，GERD可以通过内脏高敏感诱发精神心理障碍。GERD患者由于内脏高敏感，支配食管神经的感受阈值下降，可通过多种神经递质的分泌、释放及摄取导致中枢及外周敏化，进而导致患者感知症状加重，增加患者的精神心理负担，长期致使患者出现精神心理障碍[37]。李兆申等[38]采用功能磁共振成像技术比较GERD患者和健康对照者之间食管酸灌注时脑功能区的变化，发现食管高敏感组患者激活的脑区和信号出现、达峰、消退时间均与健康对照组有较大差别，表明GERD患者可以通过内脏高敏感影响精神心理障碍。而精神心理障碍也可以通过内脏高敏感影响GERD的发生发展，Sharma等[39]证实，焦虑水平的升高可增强GERD患者胃酸刺激引起的食管痛觉过敏。精神心理障碍通过内脏高敏感诱发GERD的可能机制为：中枢敏化会使GERD患者高级神经中枢(如大脑边缘系统皮质)兴奋性升高，减弱中脑-脊髓下行疼痛抑制性调控作用并提高外周感觉神经兴奋性及敏感性，导致机体对食管反流物刺激的感知能力增加。通过功能磁共振成像研究发现，酸对食管的刺激可使中枢扣带皮质和岛叶皮质对阈下非疼痛性刺激敏感，且其背侧神经元活动性在产生明显消极情绪感受时会显著增加[40-41]。随着对GERD与精神心理障碍共病研究的不断深入，内脏高敏感作为两者之间关联最强的桥梁逐渐成为研究者们关注的焦点，并有望成为GERD伴精神心理障碍最重要的病理生理发病机制。

2.4ANS功能紊乱 ANS由交感和副交感神经系统组成。消化道的感觉、化学、机械刺激及伤害性信息通过ANS经脊髓最终传入中枢神经系统，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴反馈再次作用于肠道[42]，因此ANS是脑肠互动的结构基础，在肠道疾病与精神心理障碍共病的发生中发挥重要作用。ANS在食管壁中分布广泛，参与调节食管蠕动尤其是可以控制食管下括约肌的舒缩，还是利用炎症介质和神经递质在肠-脑轴中调节食管感知的媒介，是精神心理障碍和GERD相互作用的主要通路[43]。有研究证实，精神心理障碍伴发消化道疾病的患者多存在自主神经功能障碍[44]。胃酸、胆盐等反流物质可通过高通透性的食管黏膜直接刺激黏膜下迷走神经末梢，使末梢神经元表面腺苷三磷酸的P2X受体、腺苷以及5-羟色胺等受体的感知功能增强引起食管高敏造成患者不适，出现GERD症状，而胃肠功能发生变化时，胃肠道的5-羟色胺水平也发生改变，影响中枢神经系统对疼痛、情感的处理，进而导致精神心理障碍的发生；同时，GERD患者并发精神心理障碍时，脑内5-羟色胺水平变化也可经ANS调节食管的感觉、运动、分泌功能及调控炎症反应，影响食管感知[35，45]。因此，ANS参与GERD与精神心理障碍的相互作用和相互影响，是GERD与精神心理障碍共病的发生通路。

2.5炎症反应 传统观点认为，GERD的发生是由于反流物特别是胃酸和蛋白酶直接损伤食管黏膜，继而诱发患者出现不适，但其无法解释NERD患者症状的产生，因此逐步被炎症学说代替。Souza等[46]发现，反流性食管炎模型大鼠出现不适症状早于食管黏膜损伤的发生，而离体食管鳞状细胞株暴露于酸化的胆汁盐后，离体细胞的IL-8分泌显著增加。Dunbar等[47]重复上述实验发现，胆汁盐并非直接造成食管黏膜表面损伤，而是通过淋巴细胞浸润黏膜下层产生炎症反应，导致上皮细胞的损伤，整个炎症损伤过程由鳞状上皮细胞分泌的炎症因子IL-8介导完成，进一步证实GERD是一种免疫介导性炎症。而精神心理障碍的出现同样可引发炎症反应，Menard等[48]通过对抑郁症小鼠模型进行研究发现，负面情绪的发生可引起机体免疫系统的快速激活，导致巨噬细胞和单核细胞的聚集活化，进而分泌包括IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α在内的大量炎症因子；而Hannestad等[49]研究发现，患者抑郁症状在缓解的同时通常伴随炎症标志物的正常化，从侧面佐证了上述观点。

GERD与精神心理障碍通过炎症相互影响的机制可能包括：①外周炎症在诱发GERD症状的同时，分泌的大量因子可通过血液循环诱导脑血管内皮细胞表面的紧密连接蛋白重新分布及增加血脑屏障转运蛋白表达，使血脑屏障的通透性增加，导致炎症因子可直接渗透至大脑控制情绪的相关区域，产生损伤并导致精神心理障碍的发生[50]。②外周的细胞因子及炎症因子可通过肠-脑轴的各个通路进行信息传递，进而对大脑产生消极影响[51]。Kivimaki等[52]研究发现，长期的慢性炎症会大幅增加精神心理障碍的发病率；而Graham-Engeland等[53]通过对具有负面情绪的患者进行研究发现，发生慢性炎症反应时，免疫细胞介导的免疫激活和补体激活对情绪具有负性调节作用。此外，Eyre等[54]在对健康受试者注射内毒素后发现，炎症因子大量释放，进而产生抑郁症状。

3 小 结

GERD症状的长期反复可诱发患者出现精神心理障碍，而精神心理障碍又促进GERD的发生发展，加重患者症状，两者相互作用形成的恶性循环导致GERD患者生活质量明显下降，并时常出现不同程度的心理问题。因此，如何有效治疗此类心身共患疾病成为临床医师急需解决的焦点问题。尽管现代流行病学、心理生理学和脑功能成像研究已部分阐明，GERD与精神心理因素之间的相互影响可能由遗传易感性、内脏高敏、微生态紊乱、ANS功能紊乱及炎症反应等因素介导，但具体机制尚未完全明确，仍需广大科研工作者继续深入探索，以早日揭示两者相互作用的具体机制。