睡眠剥夺与多系统相关疾病关系的研究进展

刘威，胡克

(武汉大学人民医院呼吸与危重症医学二科，武汉 430060)

睡眠时间占人一生的1/3左右，维持着人体功能的正常运转。人体的睡眠有快动眼睡眠和非快动眼睡眠两种状态[1]。美国国立卫生研究院研究表明，成人每天需要7～8 h的睡眠[2]。在睡眠过程中，人体会发生多系统、多种生理功能的变化，如血压、心率、激素分泌、免疫防御功能、细胞修复、记忆力恢复和认知的调节等。现在人们的睡眠时间较过去明显减少，全球有30%的成年人睡眠不足7 h，睡眠剥夺已成为现代社会公认的健康问题，9%～24%的睡眠剥夺患者出现日间嗜睡[3]。睡眠剥夺与心血管脑神经系统疾病不良事件的发生率增加有关，有研究发现睡眠剥夺可干扰心血管脑神经系统的正常病理生理过程[4]。睡眠、免疫系统状态和防御系统强度相互关联，睡眠剥夺可能通过影响各种免疫细胞、免疫球蛋白和补体的产生而导致机体免疫功能降低，引起机体免疫障碍疾病。睡眠剥夺还与食物摄入过量和体重增加有关，是肥胖和胰岛素抵抗的触发因素之一。现就睡眠剥夺与多系统相关疾病关系的研究进展予以综述。

1 睡眠剥夺概述

睡眠剥夺是指各种原因所致的睡眠减少或睡眠时间严重不足，主要与睡眠时间和睡眠类型异常明确相关，包括完全睡眠剥夺、长期睡眠受限及睡眠片段化[5]。睡眠剥夺可导致严重的健康问题，随着人们生活压力的不断增加，睡眠剥夺成为困扰各年龄段人群的普遍社会问题，全球数百万人每天都在经历睡眠剥夺及睡眠不足，睡眠剥夺严重危害机体健康，造成许多近期和远期的并发症及负面影响。睡眠剥夺导致生理时钟紊乱，睡眠时间缩短，睡眠深度和连续性降低，影响全身系统性炎症反应，使机体氧化-抗氧化产物失衡，影响多种细胞因子的产生和代谢，从而加重间歇缺氧程度，长此以往则可加重阻塞性睡眠呼吸暂停。而睡眠呼吸暂停患者在睡眠过程中咽部气道塌陷，造成机体缺氧，觉醒后终止，这种呼吸性醒觉导致正常睡眠结构紊乱，睡眠被剥夺，造成恶性循环。

2 睡眠剥夺与心血管疾病

睡眠剥夺是指由于环境或自身原因无法满足正常睡眠时间的情况。心脏年龄被认为是评估心血管疾病风险程度最简单的方法[6]。心脏年龄表示个体心血管系统年龄的预测值，能反映心血管的总体特征。有研究表明，睡眠时间少于7 h可导致心脏年龄大于实际年龄[7]，睡眠剥夺对心血管系统可能存在不利影响。

2.1睡眠剥夺与高血压 睡眠剥夺可损伤自主神经功能，从而导致心血管疾病(如高血压)的发生[8]。自主神经系统对人体的血压进行调节，人通常在睡眠期间血压会降低10%～20%，而睡眠剥夺的患者血压下降并不明显，导致夜间收缩压升高。Matthews等[9]研究显示，睡眠不足与高血压和糖尿病的发生发展相关。但睡眠不足与高血压的关系也有不同的观点，Somko等[10]研究发现，睡眠不足的高血压患者收缩压和舒张压均降低。因此，睡眠剥夺与高血压的关系仍需要进一步研究。

2.2睡眠剥夺与心律失常 睡眠不足不仅影响血压，还会扰乱正常的心率调节。长时间的睡眠障碍会导致心悸等发生。Cappuccio和Miller[11]研究认为睡眠剥夺可加速高血压、心律失常、脑卒中等心血管疾病的病情发展并增加死亡率。研究发现，睡眠剥夺与交感神经兴奋相关[12]。Jike等[13]研究发现，长时间睡眠反而增加心血管疾病的发生率和死亡率。

2.3睡眠剥夺与动脉粥样硬化和局部缺血 血管内皮功能异常是导致动脉粥样硬化发展的关键病理过程之一[14-15]。一氧化氮具有抗动脉粥样硬化的功能，慢性睡眠不足可导致一氧化氮介导的内皮依赖性血管舒张功能紊乱[16]。Aho等[17]研究发现，睡眠剥夺可以激活促进动脉粥样硬化发展的免疫反应。此外，睡眠时间不足5 h的女性存在明显心脏缺血性变化[18]。Jeddi等[19]在动物实验中发现，大鼠发生心脏缺血事件后再遭受睡眠剥夺，心率显著增加，血流动力学恢复缓慢。

3 睡眠剥夺与脑神经系统疾病

睡眠剥夺对人体健康的损害越来越受到重视，睡眠剥夺与脑神经系统疾病的相互影响也逐渐为人们所认识。睡眠剥夺相关的脑神经系统疾病较多，对机体损伤较大。

3.1睡眠剥夺与脑卒中 脑卒中是致残的主要原因，成年人的发病率和死亡率升高。脑卒中的主要危险因素为高血压、糖尿病、高胆固醇血症、心房颤动、吸烟和短暂性脑缺血发作。睡眠不足与脑卒中有关，Patyar和Patyar[20]研究表明，睡眠时间与糖尿病、高血压等的发生相关，而这些疾病是脑卒中的独立危险因素。睡眠时间与脑卒中风险显著相关，睡眠不足会增加炎症前细胞因子的反应，从而加剧神经炎症，不利于缺血后恢复[20]，脑血管事件后发生睡眠剥夺的患者预后较差[21]。全脑缺血再灌注是一种在患者急速失血后发生的综合征，神经元死亡是其病理特征并造成不良后果，如记忆力减退和学习困难。

3.2睡眠剥夺与阿尔茨海默病 慢性睡眠剥夺是阿尔茨海默病的危险因素。Sare等[22]研究发现慢性睡眠剥夺是野生型阿尔茨海默病小鼠病情加速进展的原因。剥夺睡眠的小鼠大脑中β淀粉样蛋白水平升高，老年斑增加，且认知功能受损[23]。睡眠不足大鼠氧化应激的标志物也明显升高，而褪黑素治疗可降低氧化应激水平[24]。Bellesi等[25]研究发现，睡眠剥夺条件下小鼠大脑星形胶质细胞吞噬能力增强，同时继发的小胶质细胞活化损害大脑功能。阿尔茨海默病目前尚无特效治疗药物，认知功能障碍、记忆障碍、神经调节障碍作为阿尔茨海默病重要的三大表现，在疾病发生前进行预防显得尤为重要。

3.2.1睡眠剥夺与认知功能障碍 睡眠剥夺会降低人们对外界刺激做出迅速反应的能力。Zhang等[26]研究发现，睡眠剥夺与小脑功能破坏和心理运动警觉性降低有关，而心理运动警觉性和认知不稳定的个体难以维持机体的正常活动。睡眠不足导致大鼠神经元兴奋性降低，而神经元兴奋性降低也是导致日常活动功能恶化的原因[27]。既往研究表明，认知不稳定性是结构性脑功能(特别是白质)下降的结果。睡眠不足导致的淋巴系统功能紊乱导致脑中废物清除不充分，淀粉样蛋白斑块沉积，从而导致认知功能障碍。Ma等[28]研究发现，睡眠不足与大脑活动减少有关。综上可知，睡眠剥夺从多方面导致机体认知功能障碍。

3.2.2睡眠剥夺与记忆障碍 睡眠剥夺与认知功能下降相关，并导致记忆力下降[29]。细胞内环腺苷酸-蛋白激酶A信号的破坏与海马的记忆障碍和神经元可塑性有关。环腺苷酸-蛋白激酶A信号的破坏与环腺苷酸反应变化有关元素结合蛋白介导的基因转录有关，这种破坏与认知能力下降可导致精神疾病的发生[30]。睡眠节律影响褪黑素的释放，褪黑素具有神经保护作用，在白天被抑制，夜间被激活，可作为抗氧化剂减少氧自由基，并增强活性氧类的代谢。动物实验发现，褪黑素治疗可改善继发于睡眠剥夺的记忆障碍，非神经传递系统的改变可能是机制之一[29]。睡眠剥夺也可引起低度的神经炎症，一项关于睡眠剥夺的实验研究发现，长期睡眠剥夺可导致炎症前细胞因子增加，同时睡眠剥夺大鼠焦虑和行为、记忆障碍的发生率升高[31]。因此，对睡眠剥夺进行干预，可在一定程度缓解甚至消除记忆障碍的发生发展。

3.2.3睡眠剥夺与神经调节障碍 目前睡眠剥夺中神经系统相互作用的机制仍不明确。Olsson等[32]研究发现，短期睡眠剥夺会导致脑脊液或食欲肽水平升高，影响神经调节。单胺水平随昼夜节律和睡眠的不同阶段而变化，觉醒时水平最高，慢波睡眠时水平降低，而快速眼动阶段水平最低，尽管单胺被认为有助于清醒，但单胺的最高含量是在活跃的睡眠期而非活跃的清醒期。睡眠剥夺可破坏正常睡眠阶段中波动的单胺水平，危害人体健康[33]。腺苷是一种抑制性神经调节剂，可促进嗜睡。去甲肾上腺素神经元是促进觉醒的神经调节剂，去甲肾上腺素在清醒状态下升高，在非快速眼动状态下降低，具有减少快动眼睡眠的作用，慢性睡眠剥夺中观察到腺苷和去甲腺苷受体活性降低，导致神经调节障碍[34]。

4 睡眠剥夺与基因免疫性疾病

4.1睡眠剥夺与免疫相关疾病 睡眠、免疫系统状态和防御系统强度相互关联[35]。睡眠剥夺可能通过影响自然杀伤细胞、淋巴细胞、细胞因子及免疫球蛋白和补体的产生而影响机体免疫功能，导致免疫功能相关疾病的发生。研究发现，睡眠剥夺时机体炎症反应标志物(如C反应蛋白、白细胞介素-6)水平升高[36]。睡眠剥夺中成熟中性粒细胞水平降低，导致机体免疫功能下降，对细菌病毒等易感性增加[37]。动物实验发现，睡眠剥夺的小鼠解除睡眠剥夺后免疫功能下降，表现出大脑神经酰胺化，凋亡和小胶质细胞活化的迹象[38]。Dumaine和Ashley[39]研究发现，24 h睡眠碎片化严重可导致外周炎症和应激激素水平增加，并诱导大脑中的抗炎症细胞因子增加。睡眠状态往往影响机体的免疫情况，及时干预睡眠剥夺可减少甚至避免免疫障碍疾病(如感染)的发生。

4.2睡眠剥夺与基因相关疾病 睡眠在机体的修复和恢复过程中起重要作用。睡眠剥夺与代谢功能的改变有关，如氧化还原代谢的改变可导致疾病易感性。Trivedi等[40]研究发现，睡眠剥夺后抗氧化剂、谷胱甘肽、ATP、半胱氨酸和高半胱氨酸水平显著降低，抗氧化剂和谷胱甘肽均起到保护细胞免受自由基损害的作用，胱氨酸和高半胱氨酸水平与DNA甲基化有关，而这些变化均促进疾病的发展，尤其是神经系统疾病。慢性睡眠剥夺会触发氧化应激，导致DNA损伤增加并阻碍其修复，诱发基因突变，导致相关疾病的发生。Cheung等[41]研究发现，睡眠不足与DNA损伤有关，且这些睡眠剥夺者的DNA修复受到阻碍，导致基因相关疾病(如肿瘤)的发生。Rodrigues等[42]实验发现，睡眠剥夺的果蝇抗氧化防御能力降低，活性氧类和细胞凋亡增加，同时伴有基因改变。睡眠剥夺可能引起分子水平的变化，即DNA、RNA和蛋白质水平以及基因转录和蛋白质的变化均与大脑昼夜节律紊乱有关[4]。

5 睡眠剥夺与内分泌系统疾病

5.1睡眠剥夺与肥胖 流行病学研究发现，睡眠不足与食物摄入过量和体重增加有关[43]。睡眠不足引起的大脑食物刺激通路过度激活会增加肥胖的发生风险，大脑皮质的杏仁核和前岛叶皮质可对与食物有关的刺激做出反应，并促进食欲。在正常的睡眠中，杏仁核和前岛叶被最低程度地激活。在睡眠剥夺中，前岛叶被高度激活，导致食欲增加[44]。睡眠剥夺是肥胖和胰岛素抵抗的触发因素之一，血清淀粉样蛋白A在肥胖中起重要作用。急性炎症中，血清淀粉样蛋白A在肝脏和脂肪组织中产生增加。淀粉样蛋白A具有类似生长因子的特性，并参与炎症和代谢过程。de Oliveira等[45]研究发现，被剥夺了两晚睡眠的健康人类受试者血清淀粉样蛋白A升高，导致肥胖和胰岛素抵抗。

5.2睡眠剥夺与高皮质醇症 皮质醇是从肾上腺皮质中提取出地对糖类代谢具有最强作用的肾上腺皮质激素，即糖皮质激素的一种，睡眠是保持皮质醇正常节律的必要条件，皮质醇水平升高与睡眠剥夺相关。皮质醇对中枢神经系统产生兴奋性输入，欣快感增加、焦虑、妄想和失眠是皮质醇水平升高的结果。Song等[46]探究睡眠剥夺时的血清皮质醇水平发现，血清皮质醇水平在睡眠剥夺中升高，对精神健康有显著影响，并可能在躁狂症的发病机制中发挥作用。

5.3睡眠剥夺与褪黑素代谢障碍 儿童睡眠剥夺是一个亟待解决的问题，长时间的睡眠剥夺可能导致严重的代谢功能障碍。褪黑素是一种脑松果体分泌的松果激素，在代谢稳态中发挥不可或缺的作用。褪黑素水平可影响机体正常的昼夜节律，同时还对免疫系统有调节功能，可增加自由基清除和抗氧化活性。Chen等[47]在对睡眠剥夺与钙和褪黑激素影响的研究中证明，钙和松果体信号明显减少，减少睡眠剥夺后褪黑素的产生和代谢恢复正常，因此褪黑素可作为治疗睡眠剥夺儿童抵抗代谢缺乏症的药物。

6 睡眠剥夺与压力

应激反应通常伴随着一系列生理变化，社会压力被证实为影响大脑非快动眼睡眠期间的慢波活动。Olini等[48]研究慢性压力对随后连续睡眠影响的发现，在10 d的慢性社会压力实验后，成年小鼠在睡眠中表现出体内稳态失调。睡眠不足小鼠表现出睡眠压力增加主要是由于非快动眼睡眠期间的慢波活动所致。在体内稳态失调恢复期间，睡眠不足的小鼠表现出快动眼睡眠增加。Lü等[49]研究提示，受试者在接受压力性计算机测试的同时持续监测心血管参数(血压、心率、心排血量和总外周阻力等)，结果发现睡眠不足可导致压力相关的心血管参数发生改变。在行为层面，急性睡眠剥夺无法有效调节压力和负性情绪。在神经机制层面，急性睡眠剥夺还会引起并加重压力带来的背侧前扣带回激活的增强、前脑岛激活的减弱，但由于社会行为的复杂性，大部分睡眠缺失与压力的研究仍停留在行为学层面[50]。

7 小 结

睡眠时间少于7 h可对机体健康造成有较大的不良影响。睡眠剥夺对全身各系统尤其是心血管脑神经系统有显著影响，这些疾病相互影响构成危险因素网络，影响机体健康。此外，睡眠障碍与遗传免疫反应疾病和内分泌系统紊乱密切相关，严重影响人们的生活质量。目前睡眠障碍已经被作为工作效率低下、旷工的关键因素之一,目前尽管有文献报道了现代社会全球睡眠时间普遍下降，但仍应向公众科普充足睡眠的重要性，为儿童、青少年、成人、老年人制订适宜的睡眠指南，充分重视睡眠剥夺问题。