针灸疗法调节肠道菌群防治动脉粥样硬化的研究进展▲

申永艳 何贵新 肖 婷 玉黎燕

(1 广西中医药大学研究生院，南宁市 530299，电子邮箱:80394739@qq.com;2 广西中医药大学第一附属医院心血管内科二区，南宁市 530023)

【提要】 近年来，动脉粥样硬化(AS)的发病率呈逐年上升的趋势。大量研究数据表明，肠道菌群及其代谢产物在AS发生发展中起关键性作用。通过调节肠道菌群抑制AS发生，已成为全球医学界的研究热点。针灸是中医学的特色疗法，其可通过调节肠道菌群抑制AS的发生发展，本文就此进行综述。

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种多因素引起的，发生在大、中等动脉，涉及多个细胞类型的慢性炎性病变，是导致冠心病、脑梗死等心脑血管疾病的主要病理因素，有较高的致残率及死亡率[1-2]。其发病机制尚不明确，研究表明AS的发生可能与脂质浸润、血管平滑肌细胞克隆、血栓形成、内皮损伤反应、炎症反应等有关[3]。随着研究的深入，学者们发现肠道菌群及其代谢产物参与AS发生发展，是AS形成的关键因素[4]。目前，除了中西药物的应用，针灸疗法防治AS取得良好的效果，并逐渐受到关注。本文对肠道菌群与AS关系及针灸疗法调节肠道菌群防治AS的研究进展做一综述。

1 肠道菌群与AS

肠道内定居着种类繁多、数量庞大的微生物；肠道菌群是胃肠道内各种细菌的集合，是多样化生态系统[5]。人体的肠道菌群大部分由9个门组成 ，其中拟杆菌门和厚壁菌门的相对丰度>90%；肠道菌群的动态平衡对维持人体健康至关重要[6]。

肠道菌群具有参与人体能量代谢、促进营养吸收、调节宿主免疫反应、保护肠上皮细胞屏障功能等作用[7]。当肠道菌群失调时，可引起代谢性疾病、炎症性消化道疾病、心脑血管疾病及肿瘤等[8]。饮食和遗传因素均可引起肠道菌群失调，影响宿主的代谢及引起炎症反应，进而导致AS性心血管疾病的发生[9]。肠道菌群通过直接或间接作用影响AS的发生，肠道菌群及其代谢产物，如内毒素、短链脂肪酸及氧化三甲胺均可引起炎症反应，促进AS斑块的发展甚导致斑块破裂[10]；肠道菌群失调可导致肥胖、高血压、糖尿病等，从而间接促进AS的发生[11-13]。越来越多的证据证实，肠道菌群可以影响人体的健康。肠道菌群失调在心血管疾病发生发展过程中所起的作用，越来越受到关注。

1.1 肠道菌群通过影响脂质代谢促进AS 肠道菌群的构成及功能是动态的，与饮食密切相关，如摄入脂质的数量[14]。研究表明，肠道菌群失调在AS等与血脂异常相关疾病的发生发展中起着关键性作用[14]。胆固醇在肝脏生成初级胆汁酸,初级胆汁酸可经胆汁酸盐水解酶转化为水溶性次级胆汁酸,经肠道排出；肠道细菌能促进这一过程,可减少胆固醇在体内的蓄积；当肠道菌群失调时，胆汁酸盐水解酶活性降低,过多的初级胆汁酸不能被及时转化、排出，导致胆固醇在体内聚积形成泡沫细胞,进而促进AS斑块的形成[15]。

1.2 肠道菌群通过产生内毒素促进AS 内毒素又称脂多糖，由多种革兰阴性菌的菌体裂解后释放产生，以脂质A为主要毒性成分。人体内内毒素的重要来源是肠道菌群的死亡崩解，内毒素进入血液可引起内毒素血症，进而诱发系统性炎症甚至败血症[16]。研究证实，内毒素可增加血管内皮细胞活性氧的表达,促进炎症因子和DNA修复酶多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1的表达,产生氧化应激促进AS的形成[17]。脂多糖的慢性刺激可导致体内慢性炎症反应，并可引起脂质代谢紊乱，从而加速AS发生[18]。

1.3 肠道菌群通过短链脂肪酸抑制AS 在肠道组织中，膳食纤维经厌氧菌作用产生短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸。研究发现，短链脂肪酸能通过调节血脂、血压、抗炎及抗氧化等作用抑制AS的发生[19]。研究表明，乙酸可抑制NLR家族含pyrin结构域蛋白3炎性小体的激活，减少白介素1β的释放，改善内毒素血症及炎症反应[20]。有研究证实，丙酸能抑制野生型小鼠和敲除载脂蛋白E小鼠的血管功能障碍、心脏肥大和高血压，显著减少敲除载脂蛋白E小鼠的主动脉粥样硬化病变区域[21]。丁酸能减少促炎因子,有抗炎作用，还可减少血液中内毒素 ，降低肠道通透性，进而抑制小鼠AS的发生[22]。

1.4 肠道菌群通过氧化三甲胺促进AS 研究显示，氧化三甲胺可加重小鼠的AS，且与AS的严重程度呈正相关[23]。胆碱、肉碱和磷脂酰胆碱等含三甲胺的物质在代谢过程中，可在肠道菌群作用下生成三甲胺，三甲胺在肝脏被含肝黄素的单加氧酶氧化生成氧化三甲胺，其能提高腹腔巨噬细胞的表面蛋白水平，促进巨噬细胞吞噬更多低密度脂蛋白，使过多胆固醇堆积形成泡沫细胞，进而促进AS的发生[23]。此外，氧化三甲胺能通过抑制肝胆汁酸合成，进而加速AS的发展[24]。

1.5 肠道菌群通过影响高危因素间接导致AS 肠道菌群失调可导致肥胖、高血压、糖尿病等发生，这些都是AS发生的危险因素[11-13]。有研究发现，肠道菌群的改变，尤其是拟杆菌门数量的减少和肠道厚壁菌门数量的增加，可增加食物能量吸收，可使乌克兰成年肥胖人群体重显著增加[25]。另有研究表明，高血压模型大鼠肠道菌群紊乱，肠道菌群多样性明显降低，表明肠道菌群失调与高血压的发病密切相关[26]。肠道菌群紊乱还可影响脂质代谢、糖代谢、胰岛素信号转导通路进而导致糖尿病的发生，而摄入适量乳酸菌能通过影响以上信号通路改善糖尿病症状[27]。

2 针灸与肠道菌群

针灸具有平衡阴阳、调理气机、扶正祛邪的作用，是一种易于操作、安全有效的中医疗法[28]。针灸能通过调节肠道菌群的结构来治疗相关疾病,同时,菌群结构的改变也会对疾病发展过程有不同程度的影响[29]。近年来，应用针灸疗法调节肠道菌群治疗相关疾病已成为医学界研究热点。

研究发现，针灸对胃肠的调控作用是通过一个巨大的神经内分泌网络系统—脑肠轴来实现[30]。脑肠轴是脑肠进行互动的一个双向通路，大量胃肠道壁内的神经元组成了肠神经系统，其所分泌的部分神经递质同时存在于脑和肠道,称为脑肠肽；针灸可以促进脑肠肽的释放，通过调节脑肠肽含量来调控胃肠的运动和消化，进而调节肠道菌群[30-31]。有研究发现，针灸具有调节肠道菌群、维持肠道菌群稳态的作用[32]。针灸通过作用不同穴位，可明显改善肠道菌群的多样性，增加有益菌群数量,从而治疗相应的疾病[30]。研究表明，通过电针和艾灸关元、足三里穴使溃疡性结肠炎小鼠的肠道菌群恢复多样性[33]。提示针灸可通过调节脑肠轴、调节肠道菌群结构和比例，恢复菌群稳态。

祖国医学认为,气机升降失调是导致机体内环境失衡的主要原因，是疾病发生的关键内在因素。气机升降失调可导致包括肠道微生物在内的人体内环境失于稳态。气机升降有序是使肠道菌群趋于平衡和体内环境维持稳态的必要条件[34]。针灸能平衡升降和通畅气机，通过调理肝肺气机和脾胃气机的升降平衡 ,升清降浊,使包括肠道菌群在内的人体内环境恢复稳态[35]。肠道菌群失衡不仅阻碍营养物质的吸收，导致营养不良，而且还会导致肠黏膜的通透性改变,影响炎症因子释放，从而导致高血压、糖尿病、肥胖等AS危险因素发生；针灸可调节“肠道菌群-免疫反应”，使肠道菌群恢复稳态，减少免疫炎性反应，进而预防AS危险因素的发生[36]。

3 针灸通过调节肠道菌群防治AS

AS属中医学“胸痹”“血脉病”“痰饮”等范畴，属本虚标实证，主要因饮食失调、劳倦内伤、情志失节、寒邪内侵、年迈体虚等导致心脉痹阻而发病[37]。针灸是中医特有的治疗手段，具有调和气血、协调阴阳、调节脏腑功能的作用，其作为一种特殊的微生态调节外治法，在一定程度上利用和介入了人体微生态系统的功能，在调节肠道菌群的过程中，展示中医外治法的优势[38]。

研究已证实，肠道菌群及其代谢产物直接或间接参与AS发生发展的全过程，肠道菌群失调可以直接或间接导致AS[9]，而针灸能提高菌群的多样性，使功能紊乱的肠道菌群恢复稳态[30]。针灸通过调节肠道菌群对AS的直接和间接因素进行干预，进而达到预防AS发生发展的目的。孙晓伟等[39]将64例急性颈动脉粥样硬化性脑梗死伴高脂血症患者分为治疗组和对照组，治疗组给予常规治疗加针刺足三里、中脘、丰隆等穴位,对照组给予常规治疗加阿托伐他汀治疗；结果显示，治疗后两组患者血清基质金属蛋白酶9水平均较治疗前降低，治疗组患者降低更明显，同时两组患者TC、LDL-C水平均明显下降,但TG下降不明显，两组疗效相当，说明针刺治疗可明显降低颈动脉粥样硬化性脑梗死患者的血脂水平及血清基质金属蛋白酶9水平,减缓AS脂质堆积，具有促进斑块稳定的作用。王芮[40]的研究证实，采用电针预处理AS兔的关元、内关、足三里穴，能改善动物模型的肠道菌群丰度和结构，增加有益菌，减少有害菌，维持肠道菌群稳态，同时调节AS兔血脂水平，保护颈动脉组织，从而预防AS的发生发展。另有研究发现，针灸可以明显改善AS动物模型肠道菌群的丰度和多样性，对心血管疾病有调节作用，进而达到治疗目的[41]。以上研究说明，针灸能调节肠道菌群的结构与数量，提高菌群的活性与多样性，恢复宿主肠道内菌群的动态平衡，进而防治AS[42]。

4 小结与展望

AS导致的心脑血管疾病日趋年轻化，已成为当今人类死亡率和致残率最高的疾病。肠道菌群及其代谢产物参与AS发生发展的全过程，通过调节肠道菌群预防和治疗AS已成为医学界研究热点。针灸作为祖国医学特色疗法，早已在临床多种急慢性、急危重症应用中取得了显著疗效。针灸能明显改善肠道菌群的多样性及增加有益菌含量，对肠道菌群有良好的调节作用，能够起到防治AS发生发展的作用。但目前应用祖国医学疗法调节肠道菌群从而防治AS的研究较为少见。进一步研究如何应用针灸调节肠道菌群抑制AS的形成，将成为重要的研究方向。