关于完善我国伦理委员会管理制度的建议

杨建红，张彦彦，李长青，姚佩颖，陈江鹏，吕心欢，肖瑶，张象麟*

（1.沈阳药科大学亦弘商学院，北京100055；2.精鼎医药研究开发有限公司，上海200120；3.缔脉生物医药科技（上海）有限公司，上海201210）

近年来，在我国陆续出台的鼓励创新药研发政策的引领下，我国的新药临床研究进入高速发展的阶段，特别是在以抗肿瘤药物临床试验为代表的热门领域，试验项目和药物数量增长趋势明显。面对药品全球同步研发的大趋势以及多中心临床试验的剧增，我国药物临床试验伦理委员会面临着提高“审查效率”和“审查质量”的双重压力。

笔者所在的研究团队通过对其他国家及地区伦理委员会管理制度的研究，结合目前我国临床试验管理制度改革现状及促进创新发展的需要，聚焦以“药品注册为目的”的药物临床试验伦理审查质量、审查效率和伦理委员会的监管等，通过文献研究、专家访谈、问卷调研结果分析，形成相关研究建议，为完善我国伦理委员会管理制度提供参考。

1 文献研究、专家访谈及问卷调研概述

1.1 国外伦理委员会管理制度研究

通过对美国[1-2]、英国[3]、欧盟[4]及其成员国瑞典的伦理委员会管理制度进行研究，可以发现这些国家及地区的伦理委员会管理制度均具有一些共性和特色的管理值得我们借鉴：均颁布了不同层级的法规文件，具有很强的指导性和可操作性；均设有专门的机构对伦理委员会进行监管，如美国的FDA和人类研究保护办公室（Office of Human Research Protection，OHRP）、英国的研究伦理服务体系（Research Ethics Service，RES）以及瑞典的伦理审查上诉委员会。其中，3个国家的伦理审查模式也各具特色，如美国的中心机构审查委员会（Institutional Review Board，IRB）模式、商业IRB模式和当地IRB模式，英国的多中心伦理委员会模式以及瑞典的独立审查模式。

1.2 我国伦理委员会管理制度研究

我国伦理委员会的建设起点，是1988年7月由来自中国协和医科大学（现为中国医学科学院北京协和医学院）学者发布的关于《医院伦理学委员会及其在我国建立的设想》，同年一些医院建立了医学伦理委员会[5]。随着在实践中探索，伦理委员会的建设工作也在不断完善和规范。2007年，《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)》发布[5]，此办法中首次提出了在开展涉及人体的生物医学研究机构中应建立机构伦理委员会。从1999年起，国家药品监督管理局对药物临床研究伦理也出台了相关的法律法规。从此，伦理委员会的建设和实践工作在卫生部门和药监部门的双重管理下，开始了不断的发展。

1.2.1 与伦理委员会相关的法律法规及规范性文件进一步完善 《中华人民共和国民法典》[6]和《中华人民共和国药品管理法》[7]进一步明确了伦理委员会的法律地位，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[8]推动了伦理审查改革，各部门出台的专门针对伦理委员会的相关指导原则[9-10]也进一步规范了伦理委员会的具体工作，为完善我国的伦理委员会管理制度奠定了坚实的法律基础，使我国的伦理审查工作更加规范化、制度化。

1.2.2 关于我国伦理委员会协作审查模式的探索 我国目前多中心临床试验伦理审查协作模式的探索主要有伦理互认、中心伦理、区域伦理委员会3种形式，不同模式的探索均为了实现“单一伦理审查”，避免“多重伦理审查”，提升伦理审查效率。其中，中心伦理是“单一伦理审查模式”的一种探索，但我国医疗机构落实中心伦理制度的比例不高，其影响因素较多元，比如对组长单位审查质量的担心、责任界定问题以及管理衔接等；伦理互认是我国目前行业内正在探索的提高伦理审查效率的协作方式之一，但目前也只有少数的学科开设了伦理协作审查和互认试点；目前我国各地区探索了区域伦理委员会的建设工作，但伦理委员会能够切实承担委托伦理审查或在区域内发挥伦理审查的作用的少之又少。

1.3 专家访谈

为改善我国伦理委员会管理制度的现状及解决目前存在的问题，同时进一步明确调研问卷的重点，本次课题研究在文献研究的基础上开展了专家访谈，围绕伦理审查顺序、审查的独立性、伦理委员会的职责、审查内容、审查原则、审查效率、审查能力、伦理委员会的监管、创新药的伦理审查、受试者隐私保护、数据完整性审查、保险、伦理审查电子化、伦理委员会检查结果公开化、知情同意公开等15个问题设计访谈大纲，邀请来自我国伦理委员会、机构研究者、申办方、新药研发合同外包服务机构（contract research organization，CRO）的资深专家进行访谈，具体访谈专家背景如表1所示。

表1 访谈专家基本背景Table 1 Basic background of interviewing experts

根据以上专家访谈结果，聚焦我国“以药品注册为目的”的伦理委员会管理的突出问题，对上述问题重新进行了梳理和排序，确定了问卷调研的关键问题，具体包括关于伦理委员会法律法规层级的设置、伦理审查原则、伦理审查独立性、伦理审查标准、伦理审查能力、伦理审查效率、区域伦理委员会、伦理审查顺序、创新药的伦理审查以及伦理委员会的监管等10个方面问题。

1.4 问卷调研结果分析

调研对象主要针对临床试验各相关方，包括：监管机构、临床研究机构管理者、研究者、伦理委员会成员、申办者、CRO 等，共回收有效问卷240份。调研结果具有可信度。

由调研结果可见，我国“以药品注册为目的”的伦理审查，在伦理审查原则、伦理审查独立性、伦理审查标准、伦理审查能力、审查效率以及伦理委员会的监管等方面均存在不同程度的问题，需要进一步改进和完善。基于问卷调研结果，可以归纳出如下改进的方向和措施：1）伦理委员会的监管方面，通过法律法规对伦理委员会的职责、伦理审查的原则进行明确，在法律层面上进一步提高伦理委员会在药品临床试验中的重要作用及定位。同时监管部门应加强对药物临床试验伦理审查的监管，监管内容包括首次伦理审查、过程审查、试验结束审查及日常工作审查等，特别应加强日常工作的监管力度。2）伦理审查质量方面，从重视和关注伦理审查的“独立性和公正性”方面，对伦理委员会成员的能力提出明确要求，明确伦理审查标准、提高我国伦理审查标准一致性，以及通过伦理审查能力培训、行业共识、第三方行业认证、建立投诉机制等促进我国伦理审查质量的提升。3）伦理审查效率方面，针对伦理审查效率存在的突出问题，从如何提高多中心临床试验的伦理审查效率，发挥区域伦理委员会作用入手，加以探讨解决。

2 关于进一步完善我国伦理委员会管理制度的建议

基于前期文献研究、专家访谈、问卷调研结果，本研究主要从伦理委员会审查质量、审查效率、首次伦理审查与临床审评的顺序、创新药的伦理审查、伦理委员会的监管等几个方面提出完善建议。

2.1 伦理委员会审查质量的提升

伦理委员会的审查能力是决定伦理审查质量的基础因素，明确清晰的伦理审查原则和以保护受试者权益为核心的伦理审查标准是保证伦理审查质量的关键要素，伦理审查独立性是实现伦理委员会职能的“立场性”因素。

2.1.1 关于我国伦理委员会伦理审查原则 1）研究建议：①基于《中华人民共和国药品管理法》，参照国际伦理审查原则，结合问卷调研的结果，在目前伦理审查原则的基础上增加关于“独立性和公正性”的内容。②在《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[9]、《药物临床试验伦理审查工作指导原则》[10]中就伦理审查的原则进行统一，并对原则进行具体的阐述和解释。2）建议的考量：①伦理审查原则是基于伦理委员会的定位及作用，用于指导伦理委员会开展工作的基础，应在各法规及指导文件中予以统一。目前我国伦理审查原则仅在国家卫生健康委员会发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[9]中进行概述，并未具体解释。如《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[9]文件中指出伦理委员会的独立性是指在委员组成、运行、决策过程中，不受外界任何个人、其他团体组织、政治、经济、文化等因素影响；以及第七条明确规定：所有涉及生物医学研究的医疗卫生机构应设立伦理委员会，并采取有效措施保障伦理委员会独立开展伦理审查工作，但法规中并未明确指出保障伦理委员会独立性的具体措施。②借鉴国际上有影响力的伦理规范和规章，如《贝尔蒙报告》、《世界卫生组织（World Health Organization，WHO）伦理原则》等，均有“独立审批”或“独立性和公正性”的条目。如《贝尔蒙报告》[11]中提出公正原则要求在选择受试者时应当具备公平的程序及结果等。

2.1.2 关于我国伦理委员会伦理审查标准 1）研究建议：①建议在《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[9]、《药物临床试验伦理审查工作指导原则》[10]中进一步对伦理审查的标准进行详细解读，以对伦理审查标准的理解形成共识。鼓励行业针对不同类别的临床试验类型，通过行业共识建立更加细化的伦理审查标准。②通过细化审查内容，完善审查程序，将伦理审查标准通过实践逐渐一致。③通过加强培训等方式，逐渐提升伦理审查能力，从而实现伦理审查标准的趋同。2）建议的考量：①基于我国伦理委员会的审查能力参差不齐，对伦理审查标准的实践不足，实现伦理审查标准在执行层面的一致需要一定的过程。②伦理审查标准仅在卫生健康委发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[9]中明确提及，且并未做详细阐述。

2.1.3 关于我国伦理委员会伦理审查独立性研究建议 1）研究建议：①在伦理审查原则中进一步增加“独立性和公正性”的条款，强化审查独立性的重要性。②在《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[9]及《药物临床试验伦理审查工作指导原则》[10]等文件中对伦理委员会成员构成、利益冲突管理，公开透明的条款更加细化。③通过提高伦理委员会成员信息、工作程序的公开透明度，加强伦理委员会成员构成的管理及利益冲突管理，提高伦理审查的独立性。④随着我国药物临床试验管理制度的发展，未来可探索非商业性的“独立伦理委员会”的建立。2）建议的考量：①在国家卫生健康委员会及国家药品监督管理局发布的关于伦理委员会的规范性文件中，对伦理委员会的成员构成管理的要求比较笼统，对公开透明的要求不够明确，对利益冲突管理的要求不够明细。②“组织独立性”的实现与临床试验管理制度以及责任主体等因素有关，在我国目前的法律环境下，还需要一定的过程。③基于目前我国探索建立的不依托于医疗机构的伦理委员会的模式，实现真正“组织独立性”的伦理委员会已在尝试探索中。

2.1.4 关于我国伦理委员会伦理审查能力研究建议 1）研究建议：①在法律法规及规范性文件中对伦理委员会成员构成提出明确的资质要求和专业要求，是较直接和有成效的方式，如对学历、从业经历、执业资格等提出更为严格的要求。②通过加强药物临床试验及伦理知识的培训是保障伦理审查能力持续提升的重要方式，培训应围绕伦理委员会“保护受试者权益及安全”的核心职责的履行，在理论知识的基础上，注重案例的讲授和分析，使得培训的作用能够真正指导实际伦理审查工作。同时，通过增加培训效果的考核，强化培训的重要性。针对伦理审查能力的培训可借助第三方培训平台开展，但要在培训平台的选择、培训效果的评估等方面进行具体的设计和要求，保证培训质量。③从管理手段上，建立投诉机制在一定程度上能够起到通过“申办者/受试者”对伦理委员会的监督作用。④通过国内（外）行业认证促进伦理委员会能力的提升。⑤通过聘请独立顾问，或建立顾问委员会，弥补在相关领域的专业能力。但要加强利益冲突的管理，保证伦理审查的独立性。2）建议的考量：①伦理审查能力的建设不可能一蹴而就，需要循序渐进的过程。除了通过提高成员的资质要求及能力要求，强化培训的重要性等对审查能力提升有直接作用的措施外，也可采取多方监督、行业认证、借助外部专家力量等间接措施。②伦理委员会能力的建设应当紧扣其核心职责——保护受试者权益及安全。专业知识的储备是无法穷尽的，期望伦理委员会委员掌握全面的专业知识也是不现实的，专业知识的弥补可以采取除培训以外更多样、更有效的方式。③目前在相关规范性文件中，对伦理委员会成员的构成仅限于专业领域的要求，并未对资质和专业能力进行较为明确的规定。对于伦理委员会成员的培训，在规范性文件中也仅进行了非常笼统的要求。④除了监管机构对伦理委员会能力建设的监督，可以增设申办者或受试者对伦理委员会的监督，从而促进其能力的提升。

2.2 伦理委员会审查效率的提升

目前伦理审查效率的问题主要集中在多中心临床试验中各中心伦理重复审查，表面原因是流程重复的问题，但其涉及到更深层次是临床试验责任主体及伦理审查能力的问题。因为各家临床试验机构对本机构内的临床试验负有责任，也基于各中心伦理委员会间对彼此审查能力的“不信任”，导致伦理审查的重复进行。

2.2.1 关于提升我国多中心临床试验伦理审查效率 1）研究建议：①基于项目风险，设置伦理审查的多种途径，可包括：豁免审查（备案）、快速审查、全面审查，同时明确3种途径的适用范围。②通过区域伦理委员会的建立实现在某区域内的协作审查模式。这种协作审查模式可以是以该区域内的某一机构伦理委员会为中心行使“组长单位”的职责，实现区域内的快速审查；也可以是在区域伦理委员会辐射范围内的药物临床试验项目进行快速审查。进一步明确区域伦理的定位、职责、法律主体等关键要素。③伦理互认即以研究中心为中心的单一伦理审查机制，即通过各机构伦理委员会以“约定”的形式实现伦理互认，在“约定”范围内（比如某专业领域内）的机构开展的多中心临床试验通过一家机构伦理的审查后，不需再通过其他机构伦理委员会的审查，或其他机构伦理委员会进行快速审查。互认机制的设计及权责的划分十分关键。④多中心临床试验的单一伦理审查，是以项目为中心的单一伦理审查机制，即组长单位进行伦理审查后，参与单位不再进行审查直接接受组长单位的审查意见或进行快速审查（从试验在本机构的可行性角度考虑）。组长单位的能力以及组长单位与参与单位的职责划分十分关键。⑤实现多中心伦理审查协作方式，需考虑跟踪审查的实施。⑥提升多中心伦理审查效率的协作方式是多样的，不管是从行业角度自发建立还是国家层面组织建立，都应从监管的角度明确权责，做好过程及结果管理。2）建议的考量：①对于某一伦理委员会来说，基于项目的风险，设置不同的伦理审查路径，有利于效率的提升，这种方式不仅国外具有实践经验，国内也具备实施的基础。②对于多中心临床试验伦理审查的协作模式，不管是国际上还是国内都处在探索期，对于某一种协作模式是否能够真正起到提高效率的作用，仍待评估。多种伦理审查协作模式将会在长时间内并存，协作模式及类别的探索的成功与否将与设计、运行等因素相关，如何在探索期保证伦理审查质量的不降低，是监管机构和业界需要关注的关键问题。③我国目前已探索区域伦理委员会、基于某一疾病领域的伦理互认、中心伦理等模式，但目前基于在法律定位上的不明确，实质的伦理审查工作实践有限，仍在“边走边看”中。

2.2.2 关于区域伦理委员会的建设 1）研究建议：①在法规文件中进一步明确“区域伦理委员会”的定位、职责范围、法律主体等。②赋予区域伦理委员会“接受不具备伦理审查条件的机构委托的临床试验伦理审查”以及作为“区域内中心伦理发挥加快多中心临床试验伦理审查效率的作用”的职责。③区域伦理委员会的法律主体可以是已有资质的机构伦理委员会，或是独立的第三方非商业性质的伦理委员会，也可以由国家卫生及药监部门建立。2）建议的考量：①目前对区域伦理委员会的相关规定仅在《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[8]中提及，条款笼统，有待进一步在法规文件中明确“区域伦理委员会”的定位、职责等。②目前各地已开展探索建立区域伦理委员会，大部分的试点区域均计划发挥区域内中心伦理的作用，但实际对以药品注册为目的的临床试验的伦理审查开展得较少。

2.3 首次伦理审查与临床审评的顺序

目前国际上对于伦理审查与临床试验申请的审评顺序有平行审查、伦理前置审查、伦理后置审查3种方式，此3种方式对于临床试验启动效率（首位受试者入组的时间）影响的差异并不太大。但从实操层面，“平行审查”的方式更为灵活。我国伦理委员会审查能力还在提升阶段，随着我国鼓励创新，创新药临床试验数量增加，“伦理前置”将给伦理委员会带来极大的挑战和压力。

目前在业界实际的操作中，也多采用平行审查的方式。各临床试验机构可以根据各自情况设置提交伦理的条件，如在提交伦理时需提交新药临床研究申请（investigational new drug，IND）受理通知书或要求提交IND的方案与提交伦理的方案一致。因此法规层面无需对伦理批件与IND批件获得的顺序做硬性规定。

2.4 创新药的伦理审查

目前，我国创新药研发能力不断提高，随着做同类首创药（first in class）的药物临床试验数量的增多，伦理审查面临挑战。在德国，针对创新药的伦理审查，伦理委员会与药物临床试验审评部门进行联合审查，双方审查的内容与侧重点有所区别，并通过共享平台互通信息，确保伦理审查与临床审评的质量。基于此，在本研究中，笔者所在课题组提议针对首创药物临床试验的伦理审查与技术审评采用联合审查机制。针对这一提议，在问卷调研及专家讨论过程中，专家对于联合审查机制建立的考量点，如信息平台的设计、各方在该机制中的权责、数据的安全性等提出了不同意见。同时需要关注，建立联合审查机制是否会对创新药临床试验的效率造成制约，以及创新药临床试验中如何审慎考量平衡审查效率与审查质量等问题。

2.5 伦理委员会的监管

伦理委员会是保障临床试验受试者权益的重要一方，在临床试验的启动以及临床试验的开展过程中履行其保护受试者权益的职责，该职责由法律赋予，在全球已形成共识。通过对伦理委员会的有效监管，保障其职责的履行尤为重要。而实现有效监管，一方面要在法律法规以及相关规范性文件中对伦理委员会的职责及管理进行统一、明确的要求，这是监管的基础；另一方面监管责任主体的明确及监管内容的划分，是保障制度运行的基础。

目前我国搭建的与伦理委员会相关的法律法规及规范性文件框架，正在趋于完善的过程中，不同层级的文件中在保证一致性和衔接性的基础上予以详略程度不同的规定，既有原则性的引导也有具体操作的指导。

在监管主体上，伦理委员会涉及国家卫生健康委员会及国家药品监督管理局的双重监管，但双重监管下的两方“监管主体”下都没有专门针对“伦理委员会”监管的实体部门，两方对于监管职责的划分也并不十分明确。现实情况下，不管是将对伦理委员会的监管统一到药监部门还是统一到国家卫生健康委员会，都难以实现，更为可行的方式是在监管内容和监管职责上做明确的划分。

伦理委员会的作用贯穿于药物临床试验的全过程，包括日常工作、首次伦理审查、过程审查、试验结束审查。基于“以药品注册为目的”的药物临床试验伦理委员会的监管，建议由国家药品监督管理局发起，国家卫生健康委员会则基于对临床试验机构的管理，进而对伦理委员会的组建、日常运行进行监管。现有的监管模式下，如何对伦理委员会进行有效的监管保障其职责的有效落实，还需进一步探索更加有效的监管模式和工作衔接机制。

3 结语

伦理委员会在临床试验管理中发挥“保护受试者权益”的重要作用。面对新药临床试验的剧增及新药全球同步研发的需求，对伦理委员会开展伦理审查提出了新的挑战。本文主要围绕伦理委员会审查质量、伦理委员会审查效率、首次伦理审查与临床审评的顺序、创新药的伦理审查和伦理委员会的监管等方面提出了研究建议及建议考量，为进一步完善“以药品注册为目的”的药物临床试验的伦理委员会管理制度提供参考和借鉴。

致谢：本文来自亦弘商学院组织开展的“我国伦理委员会管理制度研究”课题。感谢研究期间课题支持单位及业界专家同仁给予的大力支持。