尿KIM-1、NAG及MAU水平对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者急性肾损伤的预测价值

庄敏，孙玉波，主红艳

1 临沂市兰山区人民医院内一科，山东临沂276002；2 临沂商城医院神经重症科；3临沂市人民医院呼吸内科

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是临床常见的一种睡眠呼吸紊乱疾病，主要表现为夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停、白天嗜睡，可导致夜间低氧血症、高碳酸血症和睡眠障碍等，继而引起全身多器官或系统损害。既往关于OSAHS并发症的研究主要集中在心脑血管方面[1-2]。近年研究发现，由于长期处于高碳酸血症或低氧状态，OSAHS患者易并发肾损伤，临床预后较差[3]。血肌酐、尿素氮是目前评估肾损伤的重要指标，但这两个指标易受多种因素影响，如年龄、肌肉代谢等。有研究报道，急性肾损伤患者尿肾损伤分子1(KIM-1)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)及尿微量白蛋白(MAU)水平可发生显著变化[4-5]。KIM-1是一种新型Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白基因超家族。正常情况下，肾组织几乎不表达KIM-1，但在肾损伤后数小时内肾小管上皮细胞KIM-1表达显著升高，并且其胞外段可脱落至尿液，引起尿KIM-1水平升高[6]。NAG是一种位于溶酶体内的酸性水解酶，存在于所有组织中，以前列腺和肾近曲小管上皮细胞含量最高。当自身组织损伤特别是肾近曲小管损伤时，尿NAG水平明显升高[7]。MAU是指尿蛋白排泄率超出健康人正常参考上限，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平[8]。因此，尿KIM-1、NAG及MAU均为预测早期急性肾损伤的敏感指标。但尿KIM-1、NAG及MAU水平能否预测OSAHS患者急性肾损伤尚不清楚。本研究探讨了尿KIM-1、NAG及MAU水平对OSAHS患者急性肾损伤的预测价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年4月—2019年4月临沂市兰山区人民医院收治的OSAHS患者137例。所有患者符合《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)》[9]中的诊断标准。纳入标准：①符合OSAHS诊断标准；②年龄>18岁；③初诊，入院前未接受相关治疗。排除标准：①合并血液系统、泌尿系统或免疫系统疾病者；②合并严重肝肾功能障碍或心脑血管疾病者；③合并中枢性睡眠呼吸暂停、发作性睡病等其他睡眠障碍者；④合并恶性肿瘤、精神疾病者；⑤合并高血压、糖尿病、支气管哮喘等慢性疾病者；⑥近6个月内合并感染性疾病者；⑦近3个月内应用引起肾功能损害药物者。根据2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)发布的《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》[10]：在48 h内血清肌酐上升超过0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)；已知或假定肾功能损害发生在7 d之内，血清肌酐上升超过基础值的1.5倍；尿量低于0.5 mL/(kg·h)，持续6 h。将137例OSAHS患者分为合并急性肾损伤者59例(合并肾损伤组)、未合并急性肾损伤者78例(单纯OSAHS组)。其中，合并肾损伤组男38例、女21例，年龄(45.08±6.69)岁，BMI(23.34±3.02)kg/m2；单纯OSAHS组男49例、女29例，年龄(45.69±6.78)岁，BMI(23.98±4.56)kg/m2。同期选择在临沂市兰山区人民医院体检健康的志愿者67例(健康对照组)，男44例、女23例，年龄(45.97±6.80)岁，BMI(24.17±4.72)kg/m2。三组性别、年龄、BMI具有可比性。本研究经临沂市兰山区人民医院医学伦理委员会批准(批准文号：YXLL0631)，所有研究对象或其家属知情同意并签属知情同意书。

1.2 尿KIM-1、NAG及MAU检测 OSAHS患者入组当日，健康对照组体检当日，采集清晨清洁中段尿液5 mL，1 500 r/min离心5 min、离心半径10 cm，取上清，-20 ℃冰箱保存。待标本成批后，采用ELISA法检测尿KIM-1，试剂盒购自美国R&D公司；采用比色法检测尿NAG，采用免疫比浊法检测MAU，试剂盒均购自宁波瑞源生物科技有限公司。检测仪器为Beckman Coulter AU5821全自动生化分析仪，所有操作严格按照试剂盒说明进行。

2 结果

2.1 三组尿KIM-1、NAG及MAU水平比较 见表1。

表1 三组尿KIM-1、NAG及MAU水平比较

2.2 尿KIM-1、NAG及MAU水平对OSAHS患者急性肾损伤的预测效能分析 绘制尿KIM-1、NAG及MAU水平预测OSAHS患者急性肾损伤的ROC曲线(见图1)，结果显示，尿KIM-1、NAG及MAU水平预测OSAHS患者急性肾损伤的曲线下面积(AUC)分别为0.850(95%CI：0.785～0.914，P<0.01)、0.847(95%CI：0.783～0.911，P<0.01)、0.782(95%CI：0.706～0.859，P<0.01)，尿KIM-1、NAG及MAU水平联合预测OSAHS患者急性肾损伤的AUC为0.929(95%CI：0.886～0.971，P<0.01)。尿KIM-1、NAG及MAU水平联合预测OSAHS患者急性肾损伤的AUC高于尿KIM-1、NAG及MAU水平单独(Z分别为1.992、2.067、3.283，P均<0.05)，而尿KIM-1、NAG及MAU水平单独预测OSAHS患者急性肾损伤的AUC两两比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。尿KIM-1水平预测OSAHS患者急性肾损伤的最佳临界值为3.21 ng/mL，此时其预测OSAHS患者急性肾损伤的灵敏度、特异度分别为71.2%、89.7%；尿NAG水平预测OSAHS患者急性肾损伤的最佳临界值为15.91 U/L，此时其预测OSAHS患者急性肾损伤的灵敏度、特异度分别为83.1%、74.4%；MAU水平预测OSAHS患者急性肾损伤的最佳临界值为27.92 mg/L，此时其预测OSAHS患者急性肾损伤的灵敏度、特异度分别为49.2%、94.9%；尿KIM-1、NAG及MAU水平联合预测OSAHS患者急性肾损伤的灵敏度、特异度分别为93.2%、84.6%。

图1 尿KIM-1、NAG及MAU水平预测OSAHS患者急性肾损伤的ROC曲线

3 讨论

OSAHS是临床常见的一种睡眠呼吸紊乱疾病，可导致夜间低氧血症、高碳酸血症和睡眠障碍等，继而引起全身多器官或系统损害。既往关于OSAHS并发症的研究主要集中在心脑血管方面[1-2]。近年研究发现，由于长期处于高碳酸血症或低氧状态，OSAHS患者易并发肾损伤[11]。OSAHS患者并发肾损伤极大地增加了治疗难度，严重影响患者生活质量和预后。由于OSAHS患者并发急性肾损伤时症状多隐匿，在急性肾损伤早期常规肾功能监测指标缺乏特异性，而当出现血肌酐或尿素氮水平异常升高时，肾功能已经严重受损[12]。因此，探索预测OSAHS患者急性肾损伤新的生物标志物具有重要意义。

KIM-1是一种新型Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白基因超家族。正常情况下，肾组织几乎不表达KIM-1，但在肾损伤后数小时内肾小管上皮细胞KIM-1表达显著升高，其胞外段可脱落至尿液[6]，故尿液中能够检测到KIM-1。有研究报道，肾损伤2 h内尿KIM-1水平即可明显升高，与血肌酐、尿素氮等常规肾功能监测指标比较，其灵敏度更高、特异度更强[13]。OSAHS的病理生理特征与缺血再灌注损伤相似，而肾脏是一个高灌注、高血流量的脏器，对缺血、缺氧尤为敏感。OSAHS患者长期处于低氧状态，可引起肾小管上皮细胞损伤，而KIM-1可短时间内大量表达于肾小管上皮细胞[14]。因此，尿KIM-1水平能够预测OSAHS患者急性肾损伤发生。有研究发现，OSAHS患者尿KIM-1水平显著高于健康志愿者，并且随着OSAHS病情加重，尿KIM-1水平逐渐升高[15]。由此推测，尿KIM-1水平对OSAHS患者急性肾损伤可能具有一定预测价值。本研究结果显示，合并肾损伤组尿KIM-1水平明显高于单纯OSAHS组和健康对照组，单纯OSAHS组尿KIM-1水平明显高于健康对照组；进一步研究发现，尿KIM-1水平预测OSAHS患者急性肾损伤的AUC为0.850，其最佳临界值为3.21 ng/mL，此时其预测OSAHS患者急性肾损伤的灵敏度、特异度分别为71.2%、89.7%。结果提示，尿KIM-1水平对OSAHS患者急性肾损伤具有一定预测价值。

NAG是一种位于溶酶体内的酸性水解酶，存在于所有组织中，以前列腺和肾近曲小管上皮细胞含量最高。当自身组织损伤特别是肾近曲小管损伤时，尿NAG水平明显升高。有研究报道，各种原因导致的肾小管损伤后尿NAG水平明显升高，比血肌酐、尿素氮等常规肾功能监测指标更灵敏[16]。有研究发现，尿NAG水平对糖尿病早期肾损伤具有较高的预测价值[17]。但目前尿NAG水平用于预测OSAHS患者急性肾损伤的报道较少。OSAHS患者长期处于高碳酸血症或低氧状态，可造成肾小管上皮细胞变性、坏死，其细胞溶酶体内NAG释放至尿液[18]。因此，尿NAG水平对OSAHS患者急性肾损伤可能具有一定预测价值。本研究结果发现，合并肾损伤组尿NAG水平明显高于单纯OSAHS组和健康对照组，单纯OSAHS组尿NAG水平明显高于健康对照组；进一步研究发现，尿NAG水平预测OSAHS患者急性肾损伤的AUC为0.847，其最佳临界值为15.91 U/L，此时其预测OSAHS患者急性肾损伤的灵敏度和特异度分别为83.1%、74.4%。结果提示，尿NAG水平对OSAHS患者急性肾损伤具有一定预测价值。

MAU是指尿蛋白排泄率超出健康人正常参考上限，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平，是反映急性肾损伤的敏感指标之一[8]。有研究认为，MAU升高提示肾脏固有细胞受损，肾小球内皮损伤，肾小球滤过功能异常，能够较早地反映肾损伤[19-20]。本研究结果显示，合并肾损伤组MAU水平明显高于单纯OSAHS组和健康对照组，单纯OSAHS组MAU水平明显高于健康对照组；进一步研究发现，MAU水平预测OSAHS患者急性肾损伤的AUC为0.782，其最佳临界值为27.92 mg/L，此时其预测OSAHS患者急性肾损伤的灵敏度、特异度分别为49.2%、94.9%。结果提示，MAU水平对OSAHS患者急性肾损伤具有一定预测价值。

本研究进一步分析了尿KIM-1、NAG及MAU水平联合预测OSAHS患者急性肾损伤的价值，结果发现三者联合时预测OSAHS患者急性肾损伤的AUC为0.929，明显高于三者单独，三者联合时预测OSAHS患者急性肾损伤的灵敏度、特异度分别为93.2%、84.6%。结果表明，三者联合能够提高对OSAHS患者急性肾损伤的预测价值。

综上所述，尿KIM-1、NAG及MAU水平对OSAHS患者急性肾损伤均具有一定预测价值，但三者联合时预测价值更高。