中医药治疗肺动脉高压研究进展

蔡 然 宋 轶

肺动脉高压(Pulmonary hypertension，PH)是以肺部小动脉的收缩及血管结构重塑、血栓形成、肺动脉压升高(静息时平均肺动脉压≥25 mm Hg，1 mm Hg≈0.133 kPa)为主要病理改变的疾病，最终可导致右心室衰竭[1]，对患者的生命健康造成严重影响。PH的发生机制复杂，涉及肺血管舒缩功能障碍、血管结构重建、免疫炎症反应等多种病理过程，多机制共同参与PH的发生发展。目前的治疗药物主要以舒张血管和抑制肺动脉平滑肌细胞增殖为主[2]，其价格昂贵，临床依赖性强，因此寻求更有效的PH防治措施具有重要意义。

中医药具有多靶点、多机制的药理作用特点，对PH的治疗具有显著的作用优势，研究表明中药可通过改善肺血管内皮细胞功能、抗肺动脉平滑肌细胞(Pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)增殖、降低免疫炎症反应、扩张肺血管等途径，在一定程度上缓解患者的临床表现，改善患者心肺功能[3]。随着中医药现代化研究的进一步发展，中医药在PH的防治中得到了更广泛的推广应用。本文归纳分析了近年来中医药防治PH的研究进展并对其作用机制进行综述。

1 中医对PH病机的认识

中医没有明确记载肺动脉高压的病名，后世医家常根据其临床症状将其归属于“喘证”“肺胀”“咳嗽”“胸痹”“痰饮”等范畴。PH病因病机复杂，总属本虚标实，《灵枢·胀论》言其病因病机为“虚满而喘咳”；巢元方在《诸病源候论·咳逆短气候》中指出“微寒所伤”是此病的外因，而“肺本虚，气不足”则是此病的内因；张景岳在《景岳全书》中认为此病分为虚实两端，将“邪气实”及“元气虚”归为此病的重要病机；现在诸医家结合古代对此病的认识以及各自的临床诊疗经验，对PH的中医病因病机提出了更详细的理解，多数医家论述PH病机多为正虚为本，邪实为标，疾病在本为元气不足、大气下陷、心气亏损、肺肾气虚或阴阳两虚，疾病在标为气滞血瘀、痰浊内阻，治疗原则当根据疾病所处的不同阶段，灵活辨证论治。

2 中药单体

2.1 丹参素丹参素为丹参的主要水溶性活性成分，具有调节免疫、抑制血栓形成、抗炎等药理作用，能够通过抑制PASMCs的增殖从而改善PH肺动脉血管重塑[6]；丹参素可通过调控信号传导蛋白Smad3 micro RNA表达下调，并上调Smad7 micro RNA，抑制TGF-β1信号传导途径，从而发挥抗PH血管重塑作用。

2.2 丹参酮II A丹参的主要脂溶性组分为丹参酮II A，其水溶性衍生物—丹参酮II A磺酸盐，已在临床中广泛应用于心血管疾病的治疗。研究发现，丹参酮II A磺酸盐可通过调控Akt信号通路，抑制PASMCs迁移及MMP-9的生物活性，抑制c-Jun磷酸化、NF-κB和AP-1 DNA 结合，从而降低右心室收缩压，改善右心室以及外周肺血管重塑[7]，并可通过调控蛋白激酶G信号，进一步抑制PASMCs增殖，降低PH肺血管阻力[8]。

2.3 三七皂苷R1三七皂苷R1为中药三七的皂苷类活性组分，具有活血止血的临床功效。研究表明，三七皂苷R1对慢性低氧及野百合碱诱导的PH大鼠具有抑制肺动脉血管平滑肌细胞钙离子内流并改善肺动脉重塑的作用[9]。

2.4 雷公藤甲素雷公藤甲素是雷公藤的主要药理成分之一，属于环氧化二萜内酯化合物，具有祛风通络、消肿止痛的功效。雷公藤甲素可通过抑制博来霉素诱导的TGF-β表达，进而抑制慢性炎症导致的肺纤维化，从而改善PH的进展[10]。研究表明，其具有调控血管免疫炎症反应的治疗作用，并可通过减轻右心室肥厚、抑制血管内皮细胞迁移率、改善血管生成等方面调控肺血管重构，进而改善PH临床症状[11,12]。

2.5 灯盏花素灯盏花素是灯盏花中的黄酮类有效成分之一，主要包括灯盏乙素和少量灯盏甲素，具有扩张微血管、改善血流灌注、抗血栓等药理作用[13]，其对肺动脉血管重塑的改善作用是通过抑制PASMCs增殖来实现的，并可通过调控血清一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、cAMP及cGMP，降低肺动脉收缩压，改善PH患者临床症状[14]。

2.6 苦参碱苦参碱是从苦参中提取出的喹喔啉生物碱，因其具有诱导凋亡和阻滞细胞周期的药理作用，其临床常用于抗肿瘤治疗。研究表明，苦参碱可通过调控NF-κB p65信号通路，下调NF-κB、TNF-α和IL-1β等炎性因子的表达水平，抑制PH大鼠炎症反应[15]，并可通过调控eNOS生物活性，促进NO的生成和释放，显著抑制肺血管内皮细胞损伤及PASMCs增殖，调控细胞凋亡改善PH病理变化[16,17]。

3 单味中药

3.1 川芎川芎为临床常用活血行气中药，其性温味辛，含有苯酞类、萜烯类、有机酸及生物碱等多种类型的化学成分[18]。川芎广泛应用于心血管疾病的临床治疗，其主要活性成分川芎嗪可通过降低红细胞比容、抑制血流动力学改变、改善患者的血管平滑肌重塑，并可抑制自由基的释放、调控免疫炎症反应、抗血小板聚集、增强支气管的舒缩功能、扩张心肌血管，缓解肺动脉压力的病理性升高，进而缓解PH患者的临床症状[19]。以川芎为主要成分的川芎平喘合剂可以通过调节RhoA/Rock信号通路主要成员Rock 1及Rock 2，显著抑制慢性阻塞性肺疾病相关PH大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖，改善肺血管重塑，减轻右心室肥大程度[20]。

3.2 当归当归为临床常用活血补血中药，具有促进红细胞生成、溶解血栓、改善血液循环等作用，其重要有效成分阿魏酸可参与调控花生四烯酸的生物代谢，抑制血小板聚集。研究表明，当归注射液可抑制缺氧条件下肺血管收缩，抑制肺小动脉血管管壁增厚，减少细胞核抗原增殖和增加iNOS的表达，改善慢性缺氧导致的PH病理改变，并可显著改善慢性支气管炎合并肺气肿、肺动脉高压患者的肺动脉高压情况及心理状态，缓解临床症状[21]。

3.3 黄芪黄芪为补中益气要药，可降低PH大鼠平均肺动脉压，抑制肺组织中ET-1表达水平，提高NO含量，缓解肺内PASMCs及肺小动脉血管重塑[22]，显著改善PH状态，其作用机制有待进一步深入研究。

3.4 睡茄通过茄科植物睡茄(WthaniasomniferaL.)干预野百合碱诱导的大鼠PH模型，结果发现，其可通过减轻氧化应激损伤、抑制炎症反应、促进细胞凋亡、改善内皮细胞功能障碍及抑制增殖等途径，降低肺动脉压及右心室压，进而改善PH病理性改变[23,24]。

4 中药复方

4.1 血府逐瘀汤气滞血瘀为PH的重要病机之一，理气活血化瘀法为其关键治疗大法，运用血府逐瘀汤治疗可改善PH病理改变。通过观察血府逐瘀汤对PH大鼠的改善效果及机制，结果表明，其可通过抑制mTOR及NF-κB信号通路激活，有效降低大鼠右心室及肺动脉压力，降低右心肥厚指数(RVHI)，改善PH大鼠肺血管重构和右心肥厚[25]；上调血浆一氧化氮(NO)，下调内皮素-1(ET-1)水平[26]，并可通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路，降低肺小动脉血管壁厚度，改善管腔狭窄程度，抑制胶原纤维沉积[27]。

4.2 苓桂术甘汤阳虚水泛证为PH临床常见证型，当以温阳利水为治，通过临床观察苓桂术甘汤对低氧性肺动脉高压的治疗效果发现，苓桂术甘汤干预可显著改善治疗组患者心肺功能指标、血气分析指标，改善中医证候积分及降低不良反应的临床发生率，并可下调血清NT-pro BNP水平，证明苓桂术甘汤可缓解患者低氧损伤，治疗PH的临床疗效确切[28]；基于MCT诱导的PH大鼠模型，研究表明，苓桂术甘汤抗肺动脉高压的作用机制可能与调节NF-κB介导的炎症信号通路及降低神经内分泌因子水平有密切关系[29]。

4.3 芪白平肺胶囊芪白平肺胶囊临床中常用于治疗慢性阻塞性肺疾病，通过对其防治PH的作用效果及机制研究表明，其可通过调控NO途径，促进KATP通道开放，改善肺动脉血管舒缩功能[30]，并可下调Ca2+/calcineurin/NFATc 3途径的关键分子表达，有效抑制缺氧诱导时PASMCs增殖导致的PH肺血管重构[31]。

4.4 自拟方在PH的治疗中，各医家除应用传统成方之外，还根据PH不同的病因病机，结合对发病机制的不同认识，创制了具有良好临床疗效的自拟方，在PH的临床治疗中发挥了积极的作用。朱亚琴等[32]通过观察自拟补肺温肾活血方对COPD稳定期合并PH的临床研究发现，服用补肺温肾活血方3个月后，观察组FEV1、FEV1/FVC水平均显著上调，肺动脉压力显著下降；张慧俭等[33]通过自拟益气活血补肾汤干预慢性阻塞性肺疾病合并PH气虚型老龄患者，研究表明，治疗组在临床疗效、临床症状评分、肺功能、肺动脉压、呼吸困难指数、肝肾功能、不良反应及再次入院率方面均有不同程度改善。

5 中药复方结合其他中医疗法

中医其他非药物疗法作为重要的补充手段，对PH的治疗起到了很好的辅助作用。研究表明，运用理肺汤合并穴位埋线干预PH患者，可显著改善临床表现，降低患者PASP，有效延缓疾病发展，显著提高患者的生存质量[34]，该方案以扶正固本为主，祛邪为辅，既可补肺脾肾，兼顾化痰祛瘀，并结合固本培元、益气补肾的穴位埋线法以增强对PH扶正功效；PH为肺、脾、肾三脏气虚之证，血瘀络阻为标，虚实夹杂为本，故治以补肺脾肾固本为主，缓则治其本，佐以活血化瘀，故可采用中药复方调补三脏，结合艾灸法以温通经络，调达气血，通过观察中药联合艾灸对慢阻肺并PH患者的血液流变学影响，研究发现该疗法可显著改善慢阻肺并PH患者的血液黏稠度，改善患者的中医临床证候，对提高患者生存质量发挥了积极作用[35]。

6 结语

PH是以肺血管结构及功能的改变、肺血管内部阻力进行性增加为特征的循环系统疾病，最终会导致右心室心力衰竭，严重者甚至发生死亡。PH的主要治疗目的是提高运动耐量，缓解患者的临床症状，进而延缓病情进展、提高患者生存期限及生存质量。PH病因病机复杂，需要更深入的研究阐明其发生发展机制，且目前的治疗药物具有一定局限性，而中医药具有多组分、多靶点、多机制的作用优势，积极寻求有效的治疗策略，中医药将大有可为。随着中医药技术的不断发展，各种中药制剂不断优化，临床效果及应用安全性均得到提高；同时，针对PH的中西医结合治疗方案也越来越受到重视，发挥中医整体观念、辨证论治的理论特点以及多靶点、多机制协同的治疗优势，加强中西医结合的研究，将会给PH患者带来更好的治疗策略。