精氨酸谷氨酸盐注射液对慢性肝病伴高血氨患者的临床安全性与有效性研究

张兆红 王瑶 段庆华 陈超 张旭 唐徐佳 李亚兰 朱松涛 黄智

618300广汉市人民医院消化内科，四川广汉

肝性脑病是慢性肝病终末期最常见的死亡原因[1]，迄今该病发病机制尚未完全阐明，普遍观点认为肝病终末期肝脏对氨的分解能力下降和门静脉系统分流导致血氨水平升高，使脑内氨的弥散量增加，氨通过多种途径影响中枢神经代谢活动，影响神经功能，导致肝性脑病发生[2]。因此，降低血氨对慢性肝病伴高血氨患者的治疗有重要意义。精氨酸谷氨酸盐注射液在体内离解为L-精氨酸和L-谷氨酸，具有降低血液中氨含量及活化肝脏精氨酸酶的作用；该药物已在国外应用，且在治疗高血氨症中疗效确切，但在国内尚缺乏研究报告。为此，本研究探讨精氨酸谷氨酸盐注射液治疗慢性肝病伴高血氨患者的有效性和安全性。

资料与方法

选取2020年6月-2021年4月广汉市人民医院收治的慢性肝病伴高血氨患者100例，随机、单盲、单中心原则分为两组，各50例。对照组男29例，女21例；年龄23～63 岁，平均(44.25±5.12)岁；病程3 个月～10年，平均(5.60±1.03)年；体重指数(BMI)18～24 kg/m2，平均(21.26±2.41)kg/m2。研究组男28 例，女22例；年龄25～65岁，平均(44.63±5.31)岁；病程6个月～12年，平均(5.72±1.10)年；BMI 18～24 kg/m2，平均(21.30±2.31)kg/m2。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审批。

入选标准：①年龄18～65 岁，男女不限；②符合慢性肝病且伴有血氨升高，血氨＞正常参考值上限1.2 倍；③前2 周未使用过降血氨药物治疗；④同意参加本试验，并签署知情同意书。

排除标准：①疑似或确诊为肝细胞肿瘤；②重型肝炎、肝性脑病Ⅱ度以上；③合并人类免疫缺陷病毒感染或其他肝炎病毒的重叠感染；④合并严重内分泌和心、肺、肾疾病；⑤孕妇及哺乳期妇女。

方法：所有患者均按慢性肝病一般治疗原则给予常规治疗，在此基础上，对照组予以盐酸精氨酸注射液，20 g/次，1次/d，使用5%葡萄糖注射液1 000 mL稀释后静脉滴注，每次滴注时间4 h，连续治疗7 d；研究组予以精氨酸谷氨酸盐注射液200 mL，静脉滴注，1 次/d，每次滴注时间≥2 h，连续治疗7 d。试验期间所有患者禁用降血氨药物(盐酸精氨酸、谷氨酸、门冬氨酸-鸟氨酸、乳果糖、拉克替醇等以及其他)，不得给予灌肠和导泻，无明确感染症状避免使用抗生素。

观察指标：⑴主要疗效指标：分别于治疗前和治疗1周后采集患者空腹肘部静脉血3 mL，检测血清中血氨水平，计算血氨下降百分率，并根据血氨下降程度评估临床疗效：①显效：血氨下降≥30%或下降到正常值范围内；②有效：血氨下降15%～＜30%；③无效：血氨下降＜15%。临床疗效总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。⑵次要疗效指标：记录患者治疗前后临床症状及体征累计积分，计算临床症状及体征累计积分改善有效率，并根据积分改善程度按显效、有效和无效三级评定。①显效：治疗后临床症状、体征累计积分改善率为≥70%；②有效：治疗后临床症状、体征累计积分改善率为30%～＜70%；③无效：治疗后临床症状、体征累计积分改善率＜30%。积分改善总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。⑶安全性指标：观察治疗前后血常规、肝功能、肾功能、心电图、尿常规变化，并记录试验期间不良反应发生情况。

统计学方法：数据采用SPSS 22.0 软件分析；计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验；计量资料以(±s)表示，采用t检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

两组临床疗效比较：对照组、研究组血氨下降百分率分别为25.38%±3.16%、26.52%±3.09%，差异无统计学意义(t=1.824，P＞0.05)。两组临床总有效率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者血氨下降临床疗效比较[n(%)]

两组患者临床症状、体征积分及改善率比较：两组治疗1周后临床症状及体征积分均显著降低，差异无统计学意义(P＞0.05)；但研究组降低幅度大于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。研究组临床症状及体征累计积分改善总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2、表3。

表2 两组患者治疗前后临床症状积分及体征积分比较(±s，分)

表2 两组患者治疗前后临床症状积分及体征积分比较(±s，分)

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

组别n临床症状积分体征积分治疗前治疗1周治疗前治疗1周对照组5012.05±2.319.86±1.03*15.26±1.3410.51±0.93*研究组5012.12±2.265.72±0.86*15.30±1.406.82±0.50*t 0.5134.8600.3186.371 P 0.8040.0270.5620.010

表3 两组患者临床症状及体征累计积分改善程度分级比较[n(%)]

安全性分析：所有患者治疗期间均未发现血常规、肝功能、肾功能、心电图、尿常规等明显变化，两组均未出现呕吐、流涎、皮肤潮红等治疗药物相关不良反应。

讨论

流行病学调查发现，慢性肝病终末期患者中轻微型肝性脑病和隐匿性肝性脑病的发病率达20%～80%[3]。而严重慢性肝病患者常伴有血氨升高，肝性脑病发病风险增加。氨中毒假说学认为，肝病终末期肠内氨增加，使血氨水平异常升高，脑组织氨增加可直接干扰神经元兴奋性通路和能量代谢，还可间接使星形胶质细胞改变，导致谷氨酸神经元突触调节缺陷，脑内色氨酸的活性和毒性代谢物积贮，激活外周苯丙二氮受体，增加神经固醇的合成[3-5]。目前，临床主要通过减少氨的产生与吸收，促进氨的代谢转化等途径降血氨，但效果仍不理想。

L-精氨酸和L-谷氨酸均是临床上疗效得到公认的降血氨药，对几乎阻断肝血流的埃克瘘犬和仅阻断肝门静脉血流的埃克瘘犬静脉注射精氨酸、谷氨酸盐、精氨酸联合谷氨酸盐，血氨均显著降低，但精氨酸和谷氨酸联合应用组的血氨降幅更为明显。精氨酸谷氨酸盐注射液主要成分为精氨酸谷氨酸盐，在体内离解为L-精氨酸和L-谷氨酸。本研究结果显示，对照组、研究组血氨下降百分率、血氨下降总效率无明显差异，与文献[6]结果一致。笔者分析，精氨酸谷氨酸盐在体内离解为L-精氨酸和L-谷氨酸后，精氨酸作为合成鸟氨酸的前体，可促进鸟氨酸循环，加速肝对血氨的降解，使血氨生成尿素，再通过尿液排出体外，从而维持体内氮平衡，具有逆转大脑障碍的作用；而L-精氨酸输入体内后，可增加肝脏的精氨酸酶活性，促使血氨转化为尿素排出，还能与血中过多的氨结合成无害的谷氨酰胺，由尿排出，防止发生肝性脑病[7]。二者分别作用于体内氨的代谢过程，起到协同降低血氨的作用。但本次研究中，两组降血氨效果与单纯精氨酸治疗相似，考虑为患者个体差异和研究样本量较少的原因，有待多中心大数据进一步分析。

本研究结果显示，精氨酸谷氨酸盐注射液可显著改善慢性肝病伴血氨升高患者临床症状和体征，其效果优于单纯精氨酸治疗。笔者认为，这可能与该药对患者的机体免疫功能调节有关，精氨酸作为人体半必需氨基酸，可改善机体T淋巴细胞亚群分布，抑制机体炎性反应；还能刺激吞噬细胞活性增强，提升机体清除氧自由基的能力，维持正常免疫功能[8]；而谷氨酸在体内可转化为谷氨酰胺，通过促进肠道黏膜修复，改善肠道菌群分布，从而间接调节机体免疫功能[9-10]；精氨酸与谷氨酸联合使用可发挥协同效应，放大对免疫功能的调节作用，促进患者各临床症状和体征转归。此外，两组均未出现明显不良反应，提示该药在治疗慢性肝病伴血氨升高中具有较高的安全性。

综上所述，精氨酸谷氨酸盐注射液治疗慢性肝病伴血氨升高，可显著降低血氨，改善患者临床症状和体征，具有较高的安全性，具有较高的临床应用价值。