肝动脉栓塞化疗术结合小分子靶向治疗晚期肝癌患者的效果与安全性

周元敏 彭育立 陈小轲 唐瑜亮 叶更新

510620广州市第十二人民医院放射介入科，广东广州

肝癌晚期主要指肿瘤的体积＞5 cm 或出现了周围淋巴结转移，或出现了远处转移[1]。肝癌属于肝脏部位的恶性肿瘤，早期肝癌没有任何症状，大部分患者发现时已经到了中晚期，此时最主要的症状是肝脏疼痛，患者会出现食欲减退、恶心呕吐，消化功能减退并伴随生理性黄疸，肿瘤细胞如果出现扩散转移还会出现其他系统的并发症，所以患者在确诊后一定要接受及时有效的治疗[2-3]。晚期肝癌手术治疗的效果和预后都较早期肝癌严重下降。早期肝癌患者大多可以通过手术治愈，再通过手术之后的辅助治疗可以达到很好的生存质量和预后，而晚期肝癌患者往往丧失了手术的机会，需要进行一些放化疗、靶向治疗来降级、降期，以提高手术切除的可能性，或者需要进行更大范围的手术切除，这就取决于残余肝脏的功能是否能够耐受。然而大部分肝癌晚期患者已经发生了远处转移，失去了手术机会。鉴于此，本研究就晚期肝癌患者实施肝动脉栓塞化疗术(TACE)结合小分子靶向治疗的效果与安全性进行观察和对比，并报告如下。

资料与方法

2017年1月-2019年1月广州市第十二人民医院收治晚期肝癌患者60 例，根据抽签法分为两组，各30 例。观察组男25 例，女5 例；年龄27～68 岁，平均(47.36±10.45)岁。对照组男23 例，女7 例；年龄28～69 岁，平均(48.45±11.34)岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

纳入标准：①由病理学活检证实患有原发性肝癌(PHC)的患者；②符合国际抗癌联盟(UICC)在2008年所制定的PHC 分期标准以及临床诊断[4]；③为T3(属于肝癌TNM临床分期)或以上的UICC的分期标准；④没有明显的下腔静脉或者门静脉侵犯；⑤此次研究前没有接受过抗肿瘤的治疗；⑥没有心、肺疾病等临床表现症状；⑦患有骨髓、肾、肝等功能障碍；⑧生存时间被评估为＞3个月，肿瘤合作组的体力状态评分(ECOGPS)＞2分。

方法：①对照组实施TACE：通过动脉穿刺插管技术为患者的肝动脉实施经皮穿刺股动脉插管，在肝固有动脉及肝左右动脉实施造影，找出肿瘤供血动脉后，予以1 000～1 500 mg 尿氟嘧啶(5-FU)、奥沙利铂150～220 mg 等化疗药物进行局部灌注化疗，然后根据肿瘤大小及血供，使用40%超液态碘化油5～20 mg 与30～50 mg 表阿霉素(EPI)所制混悬液行肿瘤供血动脉栓塞术，对于部分合并动静脉瘘且血流速度较快的患者可以使用明胶海绵进行栓堵。然后按照患者的各项临床状况及血清甲胎蛋白(AFP)、碘油沉积情况、肝功能和血常规等检测结果，每间隔3～4 周再次插管化疗栓塞，其中一半以上的患者要补充栓塞[5]。②观察组实施TACE 结合小分子靶向治疗： TACE 同对照组；小分子靶向治疗需在患者实施TACE 的同时给予空腹或者进食低脂食物时口服400 mg 索拉菲尼，2 次/d。在临床中可以按照患者的实际状况和临床表现，以及药物的相关毒性适当调整药物剂量，甚至停药，同时给予对症治疗，待患者的不良反应有所缓解后，再按照一半的量来恢复用药。

观察指标：①对比两组患者临床疗效，按照WHO 实体瘤近期疗效评价标准来评价患者的临床疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化或稳定(SD)、进展(PD)，总有效率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%；②对两组患者不良反应发生率进行统计分析；③对比两组血清AFP降低率。

统计学方法：数据采用SPSS 21.0软件分析；计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验；计量资料以(±s)表示，采用t检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

两组患者临床疗效比较：观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[n(%)]

两组患者不良反应发生率及血清AFP 降低率比较：观察组不良反应发生率低于对照组，血清AFP降低率高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者不良反应发生率及血清AFP降低率比较[n(%)]

讨论

肿瘤是一种消耗性的疾病，会引起恶病质，患者可能有乏力、食欲不振、体重减轻等肿瘤恶性消耗症状[6]。肝肿瘤破裂可引起腹腔内出血，压迫胆管或对肝功能的影响比较大时，出现黄疸、凝血功能异常，患者在早期可能表现不典型，出现刷牙或吃硬东西时，牙龈出血或皮肤有伤口不易愈合[7]。晚期肝癌可能会引起肝硬化相关的症状，包括腹水、水肿以及门脉高压等症状，对患者的健康造成严重影响[8-9]。

因为肝癌患者对全身化疗不敏感，所以大部分患者并不适用这种治疗方式，需要通过动脉给药[10]。在临床中，大部分肝癌晚期患者实施TACE 能有效提升治疗效果，使患者的生存期延长，因此TACE 已被临床广泛应用于肝癌治疗[11]。由于肝部肿瘤的90%～95%的血供都来源于肝动脉，70%～75%的正常肝组织来源于门静脉，通过TACE 的方式阻断肝部肿瘤的主要血供，使肝部肿瘤坏死，同时正常的肝脏可以代偿，缓解肝功能异常。TACE 不但能提高局部化疗药物的浓度，还能改善肿瘤血供，使患者的肿瘤病灶位置缩小，促使血清AFP 得到较大的改善，从而延长患者的生存时间，提高肝癌患者的生活质量[12]。

本研究所用的索拉菲尼药物是一种多靶点新型抗肿瘤药物，也是一种小分子的多激酶拮抗剂[13]，主要作用是抑制B-RAF及RAF-1的丝氨酸-苏氨酸激酶的活性， 同时还能抑制VEGFR-3、 KTI、VEGFR-2、FLT-3 及PDGF-β等受体的酪氨酸激酶的活性[14-15]。所以，索拉菲尼有抗肿瘤的双重作用，不仅能使RAF、EPK 及MEK 所介导的转导通路受到阻断，阻碍增殖的肿瘤细胞，降低肿瘤细胞数量，还能通过对PDGF-β、VEGF等多个受体的抑制，使得肿瘤细胞失去营养供应，抑制肿瘤细胞代谢，降低新生血管生成，从而遏制肿瘤生长[16]。本研究结果得出，观察组治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，说明TACE 结合小分子靶向治疗比单独应用TACE更具有效性。观察组不良反应发生率明显低于对照组，观察组患者血清AFP 改善状况明显优于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。由此可见，晚期肝癌患者实施TACE结合小分子靶向治疗不仅能够改善患者的临床效果，还能使患者不良反应发生率得到较好的控制，使患者的血清AFP 明显降低，有效改善了患者的健康状况，临床效果较为理想。

综上所述，晚期肝癌患者实施TACE结合小分子靶向治疗，临床效果得到了显著提升，患者不良反应发生率降低，患者血清AFP 还能得到有效改善。因此，本疗法适合临床推广应用。