血清Hcy、TPOAb、TGAb水平与早期先兆流产孕妇预后的相关性研究△

陈爱兰 罗婕妤 曾小变

(1.广东医科大学附属第二医院产科 湛江 524000；2.广东医科大学附属第二医院检验科 湛江 524000)

早期先兆流产患者的妊娠结局中，会导致流产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、前置胎盘、新生儿早产、低出生体重儿等风险的增加，严重影响孕妇的身心健康[1]。随着当前人们生活水平以及医疗技术的提高，早期先兆流产逐渐被重视，在早期孕检时通过筛查与诊断，并给予恰当处理，可以减少不良妊娠的发生率[2]。因此，如何在短时间内利用有效的评价指标预测先兆流产结局，可以帮助患者制定针对性的干预措施，对其产妇妊娠及预后意义重大[3]。既往研究表明，妊娠期血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平升高及其甲状腺功能异常均与不良妊娠结局具有密切联系[4]。甚至有学者发现甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibodies，TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibodies，TGAb)可以直接攻击胎盘导致流产的发生[5]。但目前关于Hcy、TPOAb及TGAb与妊娠不良结局的相关性研究仍较少，故本研究对其进行探讨，以期为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料

本研究采用病例对照研究方法，选取2020年7月～2021年5月期间我院收治的早期先兆流产孕妇81例为研究组。纳入标准：(1)符合早期先兆流产诊断标准[6]；(2)单胎宫内妊娠；(3)年龄18～40岁，孕周≤12周；(4)知情并签署知情同意书。排除标准：(1)习惯性流产者；(2)合并重要脏器功能障碍及严重内外科疾病者；(3)伴有自身免疫性疾病及甲状腺疾病者；(4)临床资料不全者；(5)伴有精神疾病无法配合者。按照1∶1原则选取同期内正常产前检查且孕周与研究组相近的健康妊娠孕妇81例设为对照组。

研究组孕妇年龄22～34岁，平均年龄(26.85±5.66)岁；体重指数(Body Mass Index，BMI)21.56～27.55kg/m2，平均体重指数(Body Mass Index，BMI)(25.44±2.65)kg/m2；孕次0～3次，平均孕次(1.87±0.33)次；产次1～3次，平均产次(1.58±0.30)次。对照组孕妇年龄23～34岁，平均年龄(26.71±5.25)岁；BMI为20.51～27.15kg/m2，平均BMI(25.77±2.09)kg/m2；孕次0～3次，平均孕次(1.84±0.29)次；产次0～3次，平均产次(1.61±0.28)次。两组产妇年龄、BMI、孕次及产次等基线资料比较无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1指标检测

研究组与对照组于就诊当天上午抽取5ml空腹静脉血，待血液凝固后取上清液，3000r/min离心10min，24h内完成检测。采用罗氏P800全自动生化分析仪进行检测，检测指标包括血清Hcy及甲状腺功能指标(TPOAb和TGAb)，其中血清Hcy采用酶循环法，甲状腺功能指标采用Roche电化学发光法。试剂盒均购自上海将来生物科技有限公司，检测步骤按照其说明书进行。

1.2.2临床治疗

研究组孕妇均给予黄体酮20～40mg(1次/d)+地屈孕酮片10mg(2次/d)保胎治疗，定期复查孕酮和β绒毛膜促性腺激素水平，B超观察胚胎发育情况，期间进行观察和随访至妊娠结束。

1.2.3预后判定

根据随访的妊娠结局将其分为继续妊娠组和流产组。继续妊娠组：治疗后先兆流产临床症状消失，B超示胚胎存活，胎儿发育正常；流产组：治疗后阴道仍有出血，B超示无胚芽及原始心管搏动，出现难免或不全流产。比较两组基本资料及血清Hcy、TPOAb和TGAb水平，分析先兆流产孕妇出现不良预后的影响因素。

1.3统计学方法

2 结果

2.1两组孕妇血清Hcy、TPOAb、TGAb水平比较

研究组孕妇血清Hcy、TPOAb、TGAb水平显著高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组孕妇血清Hcy、TPOAb、TGAb水平比较

2.2不同妊娠结局患者各临床指标对比

对研究组孕妇进行观察及随访至妊娠结果，发现继续正常妊娠患者56例，流产患者25例。两组患者在居住地、家族史、BMI、孕次等指标上比较均无统计学意义(P>0.05)，两组患者在年龄、产次、Hcy、TPOAb、TGAb等指标上均具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 同妊娠结局患者各临床指标水平对比

2.3先兆流产患者不良妊娠预后的影响因素分析

多因素logistics回归分析显示，血清Hcy、TPOAb、TGAb水平升高是先兆流产患者发生不良妊娠预后的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 先兆流产患者不良妊娠预后的影响因素分析

2.4血清Hcy、TGAb、TPOAb预测不良妊娠预后的ROC曲线分析

ROC曲线显示，单独Hcy、TGAb、TPOAb及三者联合预测先兆流产患者不良妊娠结局的AUC分别为0.512、0.702、0.731、0.819，见图1和表4。

图1 血清Hcy、TPOAb、TGAb预测不良妊娠预后的ROC曲线图

表4 血清Hcy、TPOAb、TGAb对不良妊娠预后的预测价值分析

3 讨论

先兆流产是妊娠中常见的并发症，目前已知晓染色体异常、环境、免疫、内分泌、感染等与先兆流产有密切的相关性[7]。此外，母体合并慢性疾病(甲状腺疾病等)、母体年龄、感染、极端体重及不良生活方式等自身条件也是导致先兆流产的重要原因[8]。临床上通过外源性孕激素进行保胎治疗可进一步避免不良妊娠预后的发生，但部分患者经治疗后仍存在流产的风险，且保胎治疗期间反复的检查，不仅增加产妇的焦虑情绪，同时增加其经济负担[9]。通过相关血清指标的检测，可帮助临床评估先兆流产患者保胎治疗的预后，为患者制定合理的干预措施，达到减少保胎治疗给患者自身带来的损害。目前，血清Hcy、TGAb和TPOAb等均有被报道用于先兆流产的诊断及预后，但它们对于预测先兆流产预后仍缺乏统一的认识[10～11]。

Hcy常见于心脑血管疾病的诊断及检测指标，其公认的参考范围是5～15μmol/L[12]。在妊娠女性的特殊群体中，受循环血容量及雌激素水平等因素的影响，Hcy的水平变化有其自身特点。血清TGAb和TPOAb作为甲状腺自身抗体，已被国内外越来越多的学者证实其水平变化与流产密切相关，认为其影响了胎盘激素，意味着母体免疫系统发生改变，进而导致流产的发生[13～14]。在本研究中，早期先兆流产孕妇的Hcy、TGAb和TPOAb水平显著高于健康妊娠孕妇，且在不同妊娠预后的孕妇中，流产孕妇的上述指标水平也明显高于继续妊娠者。该结果提示血清Hcy、TGAb和TPOAb水平与先兆流产及其不良预后的发生有关，其中，血清Hcy、TPOAb、TGAb水平的升高是先兆流产患者发生不良妊娠预后的独立危险因素，故应在孕期加强上述指标的检测，以减少妊娠并发症及不良妊娠结局的发生。

Hcy在妊娠妇女中，其水平受到叶酸和维生素B12的影响，尤其当缺乏叶酸时，其水平呈高表达状态，且其通过损伤胎盘血管，使得血管平滑肌收缩，造成胎儿供血系统发生血栓，引发凝血功能异常，最终导致不良妊娠结局的发生[15]。而TGAb和TPOAb的异常代表着母体自身免疫功能发生了紊乱，进而可导致腺垂体分泌功能的异常，其中TPOAb可通过胎盘对胎儿的生长发育产生影响，引起先兆流产及不良妊娠预后[16～17]。在进一步的研究中，发现血清Hcy、TGAb和TPOAb对先兆流产患者不良预后有预测性，但三项单独预测价值分析中，根据AUC来分析，三者预测价值高低排序为：Hcy+TGAb+TPOAb>TPOAb>TGAb>Hcy，其中TGAb和TPOAb的AUC值分别为0.731和0.819，该结果与王力川等[16]研究中的0.792和0.805差距不大。Hcy在不良妊娠预后的预测界值是9.96μmol/L，与高同型半胱氨酸血症的阈值10μmol/L是大致相符的[18]。此外，血清Hcy、TGAb和TPOAb 3个指标联合检测预测的价值最高，其灵敏度和特异性分别为82.78%和79.89%。从研究结果可以看出，存在不良妊娠预后的高危产妇，其血清Hcy、TGAb和TPOAb水平或多或少已存在一定异常性，故保胎治疗期间应重视早期相关血清指标的筛查，进一步降低不良妊娠及预后的发生率。

综上所述，早期先兆流产孕妇血清Hcy、TGAb和TPOAb水平显著高于健康妊娠孕妇；流产孕妇血清Hcy、TGAb和TPOAb水平显著高于继续妊娠孕妇，其水平变化与先兆流产及不良妊娠预后密切相关。三者联合检测可有助于早期预测先兆流产患者不良妊娠预后的发生，以便临床给予合理干预治疗，降低不良妊娠发生率，达到优生优育的目的。