25-OH-D联合宫颈结构变化在早产预测的临床价值

吴 芳 李宜静 朱小灵

(河南省豫生妇产医院妇产科 周口 466700)

早产是指妊娠满28周至不足37周间分娩者，此时娩出的新生儿称早产儿[1]。随着现代医疗水平日益提高，早产儿的存活率逐渐增加，但由于早产儿各器官发育不良、免疫功能差，因此生存质量并未有明显改善，病死率约占围生儿病死率的75%左右[2]，因此探寻有效的临床指标预测早产风险有重大的临床意义。有文献[3]显示维生素D(vitamin D，VitD)缺乏是导致早产的风险因子，25-OH-D是VitD的直观指标，25-OH-D的缺乏打破了机体炎症因子与非炎症因子间的动态平衡，影响胎儿发育。有数据表明[4]，宫颈缩短与自发性早产的发生有密切关注，由此本研究分析25-OH-D及宫颈结构变化在早产风险预测中的临床价值，为预防早产寻找一种更精准、有效的临床方法，现报道如下。

1 资料和方法

1.1临床资料

将我院2018年8月～2020年8月诊断为先兆早产的90例孕妇纳入研究，年龄20～35岁，平均年龄(30.76±1.23)岁，孕周28+1～34+5周，平均孕周(29.01±0.15)周。同时将60例在我院产检且无先兆早产表现的的孕妇设为正常组，年龄21～36岁，平均年龄(31.21±2.18)岁，孕周28～34+3周，平均孕周(28.38±0.56)周。90例正常组孕妇孕前月经规律且末次月经明确。两组孕妇在年龄、孕周等一般资料方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准[4]

所有先兆早产的孕妇诊断均参照中华医学会妇产科学分会产科学组颁布的《早产的临床诊断与治疗推荐指南(草案)》中关于先兆早产的诊断标准。

1.3纳入标准

(1)自然受孕且为单胎妊娠；(2)年龄20～40岁；(3)孕周28～36周；(4)孕前月经规律且末次月经明确；(5)无早产史，且胎膜完整者；(6)对本研究知情同意并签署相关文书。

1.4排除标准

(1)习惯性流产史或早产史；(2)合并子宫肌瘤、卵巢囊肿史；(3)嗜酒史；(4)生殖系统畸形史。

1.5方法

1.5.1宫颈结构检查

宫颈结构由同一超声科医生完成检查，本研究采用美国GE LOGIQ C9彩色多普勒超声诊断仪对纳入者的宫颈结构进行检查，阴道探头频率5～7MHz。嘱受试者检查前排空膀胱，取膀胱截石位(仰卧位)检查，使用一次性避孕套罩住阴道探头后将探头徐徐放入阴道内至子宫颈矢状切面，检查者可充分观察宫颈内外扣、宫颈管、羊膜囊后，宫颈内外口距离即宫颈长度。针对已形成漏斗形的子宫颈内口，测量漏斗的长度，即原宫颈内口水平线中点到漏斗最低点垂直距离，再根据公式漏斗长度+1/宫颈长度得出子宫颈指数。

1.5.225-OH-D水平检测

采用ELISA检测法对患者外周血清维生素D水平进行检测，具体操作如下：受试者清晨空腹下取肘静脉10ml，4℃条件下进行3000g离心10min后取出上清液，使用维生素D ELISA试剂盒进行检测，设置检测孔、空白孔、阴性对照孔及阳性对照孔，将0.1ml待测样本加入包被抗体的反应孔中，室温下静置60min，用0.01MPBS洗涤，再于反应孔中加入0.1ml TMB底物溶液，室温下静置30min，随后各反应孔中加入0.05ml的2M硫酸终止反应，再将反应孔板置于酶标仪测定各孔OD值，操作过程严格按照说明书进行。

1.6统计学处理

本研究所得数据利用SPSS20.0进行统计分析处理，正态分布的计量资料采用方差分析，计数资料采用χ2检验，若数据为非正态分布，采用非参数秩和检验。用接收者操作特性曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)分析宫颈长度及维生素D浓度预测早产的价值。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床结局及分组

60例无先兆早产且均足月分娩的孕妇设为正常组，有先兆早产表现的90例孕妇中45例足月分娩设为足月组，余下的45例早产孕妇设置为早产组。3组孕妇入组时在年龄、孕周、体重等一般情况方面差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有均衡性，可进行比较。3组孕妇分娩时早产组孕周最短，正常组最长，3组差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 3组一般资料比较

2.2各组宫颈长度比较

早产组宫颈长度短于足月组及正常组，差异有统计学意义(P<0.05)，早产组宫颈漏斗发生率、宫颈指数均高于足月组及正常组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 各组宫颈长度比较

2.3各组25-OH-D水平比较

早产组血清25-OH-D浓度低于足月组及正常组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 各组25-OH-D浓度比较

2.4宫颈长度、维生素D单独预测早产风险的临床价值

经过统计分析显示宫颈长度ROC曲线的cut off阈值是29.4mm，曲线下面积为0.85；25-OH-D ROC曲线的cut off阈值是17.9μg/ml，曲线下面积为0.82，见表4。

表4 宫颈长度、25-OH-D单独预测早产的价值

2.5宫颈长度联合维生素D预测早产风险的价值

将宫颈长度29.44mm及25-OH-D水平17.9μg/ml设为临界点，联合两个指标检测后对早产的预测灵敏度和特异度分别为95.11%、93.29%，阳性预测值和阴性预测均超过90%，见表5，图1。

3 讨论

近年来早产率在世界各国仍居高不下，有数据[5]显示发展中国家早产率高达11%，西方发达国家亦有5%～7%，由此引发的新生儿并发症发病率随之增加，常导致新生儿脑瘫、智力低下、发育迟缓等，对家庭及社会均产生极大影响。减少早产率及其相关并发症的发生率一直是产前保健的热点话题，故探寻有效的预测早产风险指标具有重要临床意义。

目前临床用于预测早产风险的指标众多，有基质金属蛋白酶家族(MMP-2、MMP-9等)[6～7]、炎症指标(IL-2、IL-8等)[8～9]，亦有经过阴道彩超测量宫颈[10～11]。但部分指标敏感度高、特异性差，导致临床不必要的保胎干预措施；部分指标特异性强但敏感度不高，导致漏诊；亦有部分指标需通过羊膜穿刺等有创操作才可检测，临床风险高，难以推广应用。宫颈结构测量是目前应用较为广泛的早产预测方法，但对于宫颈长度的临界值目前尚无明确数值。有文献[12]认为当孕妇的宫颈长度短于15 mm 时，未来7d孕妇分娩率高达95%。亦有资料[13]显示当宫颈长度小于29. 3 mm时，其预测早产的敏感度为77.05%，特异度为88.14%，这一些数据与本研究结果相近，本研究显示宫颈长度ROC曲线的cut off阈值是29.4mm，曲线下面积为0.85，灵敏度为78.28%，特异度为89.28%，Youden为0.63，上述数据说明宫颈长度作为单独指标在预测早产风险的可靠性不佳。漏斗形宫颈是宫颈成熟、承受力减弱的形态学诊断基础，本研究正常组中仅有1例孕妇出现宫颈漏斗形成，发生率仅为1.67%，足月组有3例孕妇出现宫颈漏斗形成，这一现象在早产组具有极高发生率；27例孕妇出现宫颈漏斗形成，发生率高达60%。由此认为宫颈漏斗形成可能增加了早产的风险。

表5 宫颈长度联合维生素D预测早产风险的价值

图1 宫颈长度联合维生素D预测早产的敏感度和特异度

VitD是维持机体血钙代谢的重要维生素，其生物学效应是通过VitD 受体介导靶基因转录而实现的， VitD主要由外源性VitD2、内源性 VitD3组成，但VitD2与VitD3均无生物学效应，二者需在肝脏内经25-羟化酶进一步活化后生成25-OH-D后释放入血，再通过结合VitD 结合蛋白后在肾脏内再一次经催化酶作用后生成1，25-OH2-D，才可进一步发挥其生物学效应[14～15]，虽然1，25-OH2-D可反映机体内VitD的水平，但其因稳定性差、半衰期短等特性极难被检测，25-OH-D以其血浆浓度高、稳定性高、半衰期长等优势，被临床视为充分反应VitD代谢状况的检测指标而被广泛使用。有文献显示孕妇因VitD缺乏而导致胎盘或子宫内产生一系列炎症反应，从而参与了早产的发生。本研究对25-OH-D预测早产的作用进行分析，结果显示维生素DROC曲线的cut off阈值是17.9μg/ml，曲线下面积为0.82，灵敏度为73.29%，特异度为88.77%，Youden为0.62。在将宫颈长度29.44mm及维生素D水平17.9μg/ml设为临界点，联合两个指标检测后对早产的预测灵敏度和特异度大幅度提升，分别为95.11%、93.29%，阳性预测值和阴性预测均超过90%，Youden指数为0.89，阳性似然比13.28，大于10，且阴性似然比小于0.1，这说明当宫颈长度及25-OH-D浓度均为阳性时，孕妇出现早产的风险明显增加，如若二者均为阴性，则发生早产的风险低。

由此可将宫颈长度29.44mm，25-OH-D浓度17.9μg/ml设为阳性分界点，当孕妇出现上述指标都阳性时，产科医生应高度重视，提前做好保胎措施，避免早产发生。