替罗非班联合尿激酶治疗后循环进展性脑梗死的临床研究

杨英亮 徐英智 郝玲

摘要：目的探讨替罗非班联合尿激酶治疗后循环进展性脑梗死的安全性和有效性。方法回顾性分析2017年10月至2021年6月寿光市人民医院神经内一科收治的68例经尿激酶静脉溶栓后出现进展加重的后循环脑梗死患者作为研究对象，根据不同用药方式分为观察组（38）和对照组（30）。观察组：在患者出现进展时立即予以替罗非班静脉泵入[持续0.1 µg/（kg·min）静脉泵入24 h]治疗，替罗非班泵完结束前4 h给予阿司匹林及氯吡格雷。对照组：对照组不予替罗非班，静脉溶栓后常规24小时后予以阿司匹林及氯吡格雷。比较两组患者不同时间点美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS） 评分及改良 Rankin 评分（mRS）。并观察两组间14 d内颅内外出血事件和死亡事件。结果观察组14 d内发生颅内外出血事件发生率为13.15%，对照组为6.67%，差异无统计学意义（P=0.45） 。两组患者14 d内均未发生死亡病例。观察组静脉溶栓前及进展加重时NIHSS评分为与对照组相比，差异无统计学意义。观察组7 d及14 d时 NIHSS 评分均低于对照组，差异均有统计学意义（ P<0.05）。观察组3个月时mRS评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05） 。结论替罗非班联合尿激酶治疗后循环进展性脑梗死，能明显改善患者神经功能，效果显著，且不增加不良事件发生率。

关键词：替罗非班;尿激酶;后循环进展性脑梗死

【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）04--01

脑梗死具有高发病率及高致残率特点[1]，是世界范围内主要的疾病负担之一[2]。后循环脑梗死约占1/5[3]。首选治疗方式为时间窗内静脉溶栓治疗，但静脉溶栓治疗后约有14%～37%的患者发生血管再通后再闭塞[4]，出现进展性脑梗死（PIS）。PIS 是指48 h内神经功能缺损症状进行性进展加重的脑梗死[5]。目前为止，PIS在国内外尚无统一的定义和诊断标准，国外普遍采用NIHSS评分定义，即脑梗死后， NIHSS评分增加 2 分以上[6]。目前，替罗非班用于后循环PIS治疗尚存在争议。本研究观察替罗非班在尿激酶静脉溶栓后后循环PIS治疗中的安全性和有效性，为临床治疗提供更多证据。

1  资料与方法

1.1临床资料回顾性分析2017年10月至2021年6月寿光市人民医院神经内一科收治经尿激酶静脉溶栓后确诊PIS的后循环梗死患者作为研究对象，年龄38～79岁。根据不同用药方式分为观察组（38）和对照组（30）。观察组：在患者出现进展时立即予以替罗非班静脉泵入[持续0.1 µg/（kg·min）静脉泵入24 h]治疗，替罗非班泵完结束前4 h给予阿司匹林及氯吡格雷。对照组：对照组不予替罗非班，静脉溶栓后常规24小时后予以阿司匹林及氯吡格雷。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2  入选标准

1.2.1   納入标准①符合“中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018”急性缺血性脑卒中的诊断标准[7];②根据牛津郡社区卒中计划（Oxfordshire community stroke project，OCSP）分型，符合后循环梗死诊断。③符合尿激酶静脉溶栓指征而无禁忌;④尿激酶静脉溶栓后48 h内出现症状持续进展加重，NIHSS评分增加2分或更多;⑤脑CT或头颅MRI排除脑出血;⑥应用替罗非班治疗;⑦家属签署知情同意书。

1.2.2   排除标准①昏迷;②出血性梗死、短暂性脑缺血发作（ TIA）;③接受介入治疗;④心源栓塞性脑梗死;⑤有痴呆及精神障碍。

1.3   治疗方法38例患者均在尿激酶静脉溶栓治疗后持续进展加重时立即给予替罗非班，0.1 µg/（kg·min）持续静脉泵入24 h治疗。于入院当天开始给予阿托伐他汀钙片40 mg，1次/d。替罗非班泵完结束前4 h给予阿司匹林及氯吡格雷。

1.4   观察指标①记录尿激酶静脉溶栓前、持续进展加重时（0 h）和7 d、14 d的NIHSS 评分及 3 个月后改良 Rankin 评分（mRS），mRS评分0～2分为预后良好。②记录14 d内患者死亡例数和发生的所有颅内外出血事件（包括症状性颅内出血）。颅内出血事件的判定：于14 d内，如神经功能缺损加重，立即复查颅脑CT;所有患者均于14 d时复查颅脑CT。症状性颅内出血事件的判定：脑CT检查确诊存在颅内出血，且确定颅内出血导致NIHSS评分增加4分及以上[8]。颅外出血事件的判定：包括消化道出血、呼吸道出血、泌尿道出血、牙龈出血、眼底出血、睑结膜出血等多系统出血事件。

1.5  统计学分析采用 SPSS 21.0 统计软件进行统计学处理。计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验;计数资料以例数（ % ） 表示，组间比较用χ2检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2   结果

2.1  两组疗效比较两组间溶栓前及进展加重时NIHSS评分差异均无统计学意义（P>0.05） ;观察组7 d、14 d的NIHSS 评分及3个月时mRS评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。且观察组3个月后mRS评分0～2分比例（25例，65.78%）高于对照组（9例，30%），差异均有统计学意义（χ2=8.59，P=0.003<0.05）。

2.2  两组不良事件比较两组患者14 d内均未发生死亡病例。观察组14 d内发生颅内外出血事件5例（13.15%），对照组2例（6.67%），经Fisher确切概率法，两组不良事件发生情况差异无统计学意义（P=0.45）。

3 讨论

替罗非班属于选择性非肽类糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，它能产生针对性抗血小板作用，对新行成的血栓具有良好的溶栓作用，且能够改善血管內皮功能[9-10]。有研究表明，急性脑梗死患者尿激酶静脉溶栓后早期应用替罗非班，可促进缺血区域再灌注和减少梗死体积， 减少分支动脉粥样硬化性脑梗死患者的早期神经恶化，改善患者早期神经功能及长期预后，且不增加颅内外出血事件。

后循环梗死与前循环梗死在疾病的临床表现、治疗转归等方面存在较大差异。研究表明，后循环梗死患者的病情、溶栓效果及预后较前循环梗死差，这与后循环血管代偿低、侧枝循环重建作用差等因素有关[18]。后循环梗死更容易发展成PIS，出现早期神经功能恶化，发生机制可能与血管再闭塞、血栓迁移等有关[19]。因此，为后循环PIS的治疗寻找更多的临床症状变得更为迫切。

本研究结果表明，观察组7 d、14 d时 NIHSS 评分及3个月时mRS评分均显著低于对照组，两组间不良事件发生率无显著差异。这与既往研究结果[20，21]一致。进一步证实，替罗非班对尿激酶静脉溶栓后后循环PIS患者的治疗安全有效。

参考文献：

[1] 陈胜云，王丹丹，杨中华，等.静脉应用阿替普酶在急性缺血性卒中治疗中的应用[J].中国卒中杂志，2016，11（10）：821-823.

[2] 鲁明.缺血性卒中急性期静脉溶栓后抗血小板聚集药物使用的研究进展[J].中国脑血管病杂志，2016，13（7）：381-383.

[3] 徐荣薇.进展性缺血性脑卒中的相关因素分析[J].中国实用神经疾病杂志，2018，21（11）：1263-1266.

[4] 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志，2018，51（9）：666-682.

[5]李坷，张继中，张钦昌.国产替罗非班在急性进展性脑梗死治疗中的应用[J].中国实用神经疾病杂，2017，20（1）：117-118.

[6]刘小洲.替罗非班治疗进展性脑梗死的疗效及安全性评估[J].中国医院药学杂志，2014，34（18）：1600-1603.

[7] 刘彬，王荣，屈洪党，等.尿激酶静脉溶栓后早期应用替罗非班对缺血性脑卒中患者安全性及预后的影响研究[J].中国全科医学，2020，23（21）：2653-2658.

[8] 杨金波，马晓丹，马晓辉，等.尿激酶联合替罗非班治疗基底动脉闭塞再通二例[J].脑与神经疾病杂志，2017，25（12）：776-780.

[9] 景宏菲，王艳芳，王龙，等.联合运用尿激酶和替罗非班治疗急性脑梗死的安全性和有效性[J].临床荟萃，2018，33（5）：409-412.

[10]马冬璞，肖茜茜，李菲菲，等.替罗非班治疗进展性脑梗死临床观察[J].中国实用神经疾病杂志，2020，23（7）：576-580.

作者简介：杨英亮（1982.01），男，汉族，大学本科，主治医师，研究方向：脑血管病