耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌耐药机制和危险因素研究进展

黎燕

摘要：碳青霉烯类抗生素是治疗多重耐药革兰阴性菌感染的首选药物，但随着此类药物的大量使用，临床上已经出现了耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌，直接导致患者住院时间的延长，预后差，发病率和死亡率的日益升高。分析CRE细菌的耐药特点对于选择有效的抗菌药物有重要意义，本文针对耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌之耐药机制与感染危险因素的研究进展进行总结。

关键词：耐碳青霉烯类肠杆菌;耐药机制;危险因素

【中图分类号】R378.2+1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）04--01

碳青霉烯类抗生素是治疗多重耐药革兰阴性菌感染的首选药物，但因临床治疗时过于依赖碳青霉烯类抗生素的使用，目前陆续发现多种耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant Enterobacterales，CRE），为临床治疗造成了极大困扰，直接导致患者治疗效果降低，住院时间延长，预后差，且发病率和死亡率的日益升高。近年来临床分离CRE數量越来越多，世界卫生组织将其列为首批耐药的“关键优先病原体”之一[1]。临床认为感染CRE是导致患者死亡的独立危险因素之一，因此分析CRE细菌的耐药特点对于选择有效的抗菌药物有重要意义，本文针对耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌之耐药机制与感染危险因素的研究进展进行总结。

一、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌耐药机制分析

CRE的耐药机制复杂，目前认为肠杆菌科细菌对碳青霉烯类发生耐药的重要机制主要是碳青霉烯的产生。

据研究资料显示，CRE菌株常见的耐药机制[2]可划分为以下4类：（1）CRE菌株产生碳青霉烯酶;（2）菌株外膜蛋白表达缺失，伴随超广谱β内酰胺酶（ESBLs）和头孢菌素酶（AmpC）的产生;（3）抗菌药物的作用靶位发生移位;（4）菌株外排泵表达水平过高。所有CRE菌株中近50%是可产生碳青霉烯酶的耐药菌，而外膜蛋白表达缺失伴随ESBLs和AmpC的产生为次之，但关于抗菌药物靶位移位及外排泵表达水平过高的研究报道则较少[3]。

资料显示，对碳青霉烯编码的基因以及其他耐药基因通过附于可移动的质粒上进行多重耐药基因的转移，例如blaNDM-1耐药基因转入质粒后能够借由与系统IncN和IncA/C结合，再通过共存质粒的移动能力，促使其在不同菌株中实现传播，因此肠杆菌科细菌耐药性产生的原因之一即耐药基因的存在[4]。此外，体外药敏试验结果提示，CRE对临床常用抗菌药物具有高度耐药性，不同菌属的CRE对常用抗菌药物的耐药率存在差异[5]。

二、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌感染的传播途径与危险因素

对CRE感染的传播途径与危险因素进行研究分析，可指导临床治疗时开展针对性的预防措施和治疗，降低肠杆菌科细菌的感染率，提高抗菌治疗效果。

（一）耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌感染的传播途径

CRE是院内感染的主要病原菌，感染后的死亡率为可高达50%[6]。医疗环境中CRE的传播途径主要有两大类：（1）患者之间、医患之间相互传播;（2）CRE菌株在患者体内发生突变，致使遗传性也发生了变化[7]。

刘红栓[8]等人的研究分析显示，CRE的耐药性和毒力因子在病区内主要通过质粒传播，除遵循医院获得性病原体的传播模式外，还可通过粪-口传播、水传播和食源性传播，而肠杆菌科细菌的传播方式在院内感染传播是主要获得性传播方式，其中ICU病区中CRE的感染主要在于病原体通过患者的定植或者偶发感染，并在不同医疗机构之间通过患者流动导致传播[9]。

（二）耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌感染的危险因素

临床研究发现，老龄患者、有慢性疾病史、既往接受过抗生素治疗、机械通气或其他有创支持治疗、曾接受过移植或进行免疫抑制相关治疗等均为感染的高危因素[10]。

老年患者的CRE感染率高于非老年患者，随着年龄的增大，CRE检出菌株数量也随之增加[11]，因此，高龄患者是感染耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌的高危群体。

不同科室的CRE检出率有所不同，肠杆菌科细菌在重症监护室、急诊内科、呼吸内科、老年病科及神经外科检出率较高，CRE检出率较高的科室是老年病科、重症监护室及呼吸内科[12]。可能是内科患者住院时间长，且多长期伴有基础性疾病及抗菌药物的普遍使用，导致了CRE感染的风险较高，患者大多病情危重，机体免疫力较差，大多会接受抗生素治疗，与医护人员接触更加密切，因而更容易发生感染[13]。

CRE定植是导致CRE感染的危险因素，增加了危重患者的死亡风险和社会经济负担，目前主要的应对策略包括主动筛查、加强院感防控措施和去定植[14]。

不同种属耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌中不同标本类型的占比也不同，不同部位来源的CRE检出率不同，检出的CRE耐药性不同，临床需结合CRE来源部位制定抗感染方案[15]。脑脊液中的CRE占比最高，连续3年均超过30%，且呈逐年增长趋势，而尿液中CRE占比最低，低于10%[16]。研究资料显示，呼吸道为感染的主要来源，占61.84%，其次为尿液（21.05%），同时也有标本来源于创面、引流液等[17]。

耐碳青霉烯类药物的普遍应用也是一个主要原因，碳青霉烯类药物使用强度与碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（CRKP）检出率呈正相关。

侯正利等[18]人进行分离研究发现，由于呼吸道、尿道口、伤口等与外界相通，且伴随呼吸机使用、气管插管、导尿管等侵入性操作，患者更易接触到肠杆菌科细菌，增加了感染概率。结合CRE感染特点、来源来看，有创性操作是引起患者CRE感染的主要原因，而病房之间的隔离措施不到位是CRE发生传播的可能原因[19]。

总结

综上，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌的耐药机制以碳青霉烯酶耐药菌的产生为主，其次为外膜蛋白表达缺失伴随ESBLs和AmpC的产生，以及抗菌药物靶位移位及外排泵表达水平过高。因此，医院应加强对老年患者、ICU、老年病科、内科、神经外科以及与呼吸道疾病相关科室的密切关注，尽量避免长期大量使用碳青霉烯类药物，加强对相关科室感染防控工作的投入和力度，强化医护人员无菌操作和手卫生意识及医疗用品专用等积极措施，降低CRE的感染率。

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