他汀类药物用于糖尿病治疗的研究进展

覃易玲

摘要： 糖尿病是临床常见的慢性疾病之一，随着人们生活水平的提高，生活习惯的改变，糖尿病发病率逐年上升。他汀类药物是当前临床常用的降脂药物，除了能显著减少心血管事件以外，还可延缓糖尿病并发症的发生发展，当前临床糖尿病治疗过程中他汀类药物的运用也越来越多。本文将对他汀类药物应用于糖尿病的研究进展综述。

关键词：他汀类药物;糖尿病;研究进展

【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）04--02

糖尿病是由胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病[1]。血糖控制虽然可以明显减少糖尿病微血管病变的发生，但对大血管病变的控制效果较局限，而糖尿病大血管病变是糖尿病患者致残、致死的主要原因[2]。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，是较全面的调脂药，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面低密度脂蛋白（LDL）受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加[3]。多项研究表明，应用他汀类药物可以降低无明显血管并发症糖尿病患者发生心血管病变的风险[4]。本文将对近几年他汀类药物应用于糖尿病的研究进展进行综述，以期为今后他汀类药物应用于糖尿病治疗提供参考依据。

1 他汀类药物治疗糖尿病并发症

1.1糖尿病并心血管疾病（CVD）

1.1 .1基于降脂效应的治疗作用

糖尿病血脂异常不仅会促使患者动脉粥样硬化形成，还会导致病情恶化。他汀类药物能有效降低血脂水平，减轻动脉硬化斑块内的脂质沉淀，逆转或延缓斑块的形成作用，从而降低心血管病变风险[5]。有学者通过分析他汀类药物在冠心病合并糖尿病患者治疗中的应用效果[6]，发现治疗后观察组中出现1例冠心病复发，1例急性心肌梗死，1例死亡，对照组中出现4例冠心病复发，3例急性心肌梗死，3例死亡，心血管不良事件发生率（8.1%）明显低于对照组（27.9%），说明他汀类药物应用于冠心病合并糖尿病患者的治疗中能够有效调节患者的血糖血脂水平，降低心血管不良事件发生率。他汀类药物通过抑制HMG-CoA的合成，加速低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分解降低胆固醇水平，从而达到降脂效果，不仅能够降低血清总胆固醇（TC）和LDL-C，而且在一定程度上还能降低甘油三酯（TG），同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），作用比较全面。

1.1.2 基于降脂效应外的治疗作用

1.1.2.1 抗氧化应激作用

近年来，众多研究结果表明，活性氧水平异常升高是导致心血管疾病的重要原因之一。高血糖环境下会诱发体内氧化应激亢进、抗氧化能力下降，活性氧生成速率较快，致使活性氧在体内大量蓄积，引发氧化应激反应，导致组织和细胞损伤，引起小动脉纤维病变、动脉硬化[7]。氧化应激反应和内皮损伤不仅是导致糖尿病肾病和心血管事件的共同致病机理，也是阿托伐他汀的治疗靶点。氧化应激反应会导致氧自由基数量升高，经与细胞膜上的脂质发生氧化反应后会大量消耗体内超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化物质并产生丙二醛（MDA），有学者研究发现，经瑞托伐他汀治疗后，血清SOD水平明显高于治疗前，而MDA水平则显著低于治疗前[8]。内皮素（ET）和NO是调节内皮功能的一对分子，ET-1是缩血管因子，能够造成内皮损伤，NO是舒血管因子，能够保护内皮功能。还有学者研究发现，应用他汀类药物治疗后，观察组患者治疗后血清NO含量显著升高，而ET含量显著降低[9]。大量研究均证实了阿托伐他汀能减轻糖尿病患者的氧化应激反应和内皮损伤，进而达到保护血管内皮的效果。

1.1.2.2 抗炎症作用

释放多种炎症因子直接损伤血管内皮，引起氧化应激反应，氧化应激、炎症反应相互影响，加速动脉粥样硬化的进展。糖尿病患者血管壁存在持续慢性炎症反应，其炎症机制不仅加剧了动脉粥样硬化的可能性，同时也加速动脉粥样硬化的进展，促使糖尿病患者的心血管疾病发病率远高于普通人群。他汀类药物与其他药物联合使用可有效改善患者糖脂代谢紊乱问题，有效降低患者体内hs-CRP水平，减轻糖尿病患者的炎症反应，减轻动脉粥样硬化程度，达到改善病情，保护机体心血管的效果[10]。

1.1.2.3 改善心功能

由于糖尿病患者凝血水平较高，其游离脂肪酸水平也较高，进而引发血脂代谢问题。同时，糖尿病患者需长期注射胰岛素治疗，其代谢水平会进一步受到影响，血脂水平日益增高，若得不到及时控制和治疗，则有发展为冠状动脉硬化的可能。他汀类药物可改善内皮功能，促进血管的舒张，防止动脉血管痉挛，抑制血小板聚集，改善患者心功能，减轻冠心病、心绞痛等症状，进而保护糖尿病患者的心血管功能[11]。

1.2糖尿病并视网膜病变

有研究显示，他汀类药物可改善糖尿病视网膜病变，在糖尿病患者中，视网膜的缺血和新生血管形成是增生期糖尿病視网膜病变的主要病理生理基础，眼内新生血管常导致玻璃体出血、视网膜脱离、新生血管性青光眼等[12]。有研究发现，与未使用他汀类药物患者相比，使用他汀类药物患者视网膜病变的累积发病率显著下降[13]。还有学者研究发现，他汀类药物能够在促进心肌梗死心肌内皮生长因子（VEGF）蛋白表达的同时抑制糖尿病大鼠视网膜VEGF表达，在促进梗死心肌部位血管新生的同时延缓视网膜病变进展[14]。他汀类药物能促进血管VEGF表达，VEGF具有强大的促血管新生作用，而内皮祖细胞（EPCs）是VEGF的主要靶细胞，VEGF通过EPCs表达的VEGF受体2（VEGF-2）激活蛋白激酶C发挥促有丝分裂和抗凋亡等作用，研究中他汀类药物在促进梗死心肌血管新生的同时抑制了视网膜血管新生，说明他汀类药物有双重效应。他汀类药物对视网膜病变有延缓的作用的机制可能是他汀类药物在糖尿病视网膜病变过程中的作用可能与其抗炎作用有关，研究显示他汀类能降低血清TNF-α、hs-CRP从而抑制了视网膜血管增殖过程，延缓其病变过程。

1.3糖尿病肾脏疾病

糖尿病肾病是糖尿病的微血管并发症之一，其临床特征表现为蛋白尿、肾功能损害、高血压和水肿，晚期会出现肾功能衰竭[15]。近年来，他汀类药物在糖尿病肾脏疾病治疗方面发挥的作用研究较多。他汀类药物能够预防、延迟或逆转肾小球滤过率的降低，并减少糖尿病患者的蛋白尿，在糖尿病的早期阶段应用他汀类药物有可能对患者的肾功能起到更为积极的保护[16]。有学者通过探讨替米沙坦联合阿托伐他汀治疗早期糖尿病肾病的效果，发现联合组TC、TG、LDL-C、血清胱抑素C（CysC）和尿肾病蛋白（nephrin）水平均低于替米沙坦组，联合组TG、尿蛋白排泄率（UAER）和尿nephrin水平均低于阿托伐他汀组[17]。说明替米沙坦联合阿托伐他汀有助于降低早期DKD的血脂和血清CysC水平，能更加有效地降低尿白蛋白排泄率，延缓糖尿病肾病的进展。除此之外，阿托伐他汀还能改善胰岛素抵抗情况和血管内皮功能，从而减少细胞外沉淀及炎症介质的分泌，延缓肾小球硬化[18]。

2他汀类药物诱发新发糖尿病

近年来的研究结果提示，他汀类药物有增加新发糖尿病风险，可能会影响其在心血管获益方面的作用[19]。他汀类药物增加新发糖尿病风险的机制目前尚不清楚，有研究认为他汀类药物导致了胰岛素抵抗，另有学者认为他汀类药物通过影响细胞内流对胰岛素细胞的调控，抑制了胰岛素分泌[20]。2012年美国食品药品监督管理局要求在他汀类药物标签上增加警示信息，表明他汀类药物可能增加血糖及HbA1c水平。大量研究也证明了他汀类药物能升高血糖水平或增加新发糖尿病发生风险，因此临床用药时需警惕，谨慎选择合适的他汀类药物品种与剂量，对于存在易患糖尿病风险、老年、强化他汀治疗及长期使用他汀类药物治疗的患者，需严密监测血糖和相关生化指标。

3结束语

他汀类药物是目前应用最广泛、最有效的降脂药物，其在糖尿病患者治疗及并发症预防效果也得到了临床的肯定。近年来，他汀药物引起新发糖尿病的风险备受关注，而临床研究也证实其心血管疾病治疗效果明显比糖尿病风险率升高重要，不建议因为新发糖尿病风险的增加而变更当前的他汀类药物治疗方案。而今后还需对他汀类药物应用于糖尿病的治疗进行深入研究，降低新发糖尿病的风险，改善患者的生活质量。

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