人乳头瘤病毒与头颈部鳞状细胞癌的相关性研究进展

张乐 崔晓波

摘要：头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是发生于鼻咽、喉、口咽粘膜鳞状细胞的恶性肿瘤，通常本病的发生与过度嗜酒、吸烟有关。近年来越来越多的学者发现，人乳头状瘤病毒（HPV）是HNSCC发展过程中一诱导因素，两者存在一定相关性。本文对HPV的分型及其在HNSCC中的致癌机制、表达及相关性和HPV感染相关HNSCC的治疗及预后作一综述，旨在为临床治疗提供理论参考。

关键词：头颈部鳞状细胞癌;人乳头瘤病毒;相关性;研究进展

【中图分类号】R323.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）04--01

头颈部鳞状细胞癌（headandnecksquamous cellcarcinomas，HNSCC）为头颈部常见疾病，在临床中发病率较高。据相关统计显示[1]，全球每年发病率超100万人，在全身恶性肿瘤中居第7位，在头颈部癌症中HNSCC占90%，5年生存率仅40%左右，严重危及患者生命健康。1983年Syrjanen[2]等提出了人乳头瘤病毒（human papilmavirus，HPV）与HNSCC存在一定相关性。近年来通过对HNSCC患者进行检测也发现部分患者存在HPV感染，据相关报道[3]，HNSCC患者中检测出HPV约占5%～20%。

1 HPV的分型及在HNSCC中的致癌机制

HPV属一类小型双链环状DNA病毒，共包括200多种亚型。该病毒其主要感染皮肤及黏膜鳞状上皮，临床中分为皮肤型和黏膜型。黏膜型可分为低危型：HPV 6、11、26、30、32、40、42、43、44等10多種;中危型：HPV31、33、35、39、45等10多种;高危型：HPV 16、18。皮肤相关型包括HPV 1～4、7、10、26～29、41等约20种，与肿瘤相关的约20种，其中在磷癌中表达的有HPV 16、18、30、33等，认为HPV感染中这些型别是引发头颈癌的重要因子。HPV侵袭黏膜、皮肤组织的能力较强，在机体表皮和黏膜上皮受微小损伤的情况下易受HPV感染，被感染细胞具有转化增殖能力，在病情的恶性转化中发挥重要作用。在HPV基因组编码中分为上游调节区、早期区及晚期区，其中早期区包含E5、E6及E7三种重要的病毒蛋白，关系着HNSCC病情的发展。E5在一定程度上可影响表皮生长因子受体 （EGFR）信号通路，在肿瘤的免疫逃逸有积极作用;E6与E7可导致pRb和p53失活，对上皮细胞永生化有促进作用。

2 HPV在HNSCC中的表达及相关性

2.1 HPV在鼻咽癌中的表达及相关性  近年来临床研究发现，HPV对鼻咽癌的治疗存在潜在影响。李霞等通过测定鼻咽癌肿瘤组织中的HPV和EB病毒（EBV），发现53例患者中HPV感染率为45.2%，感染者多为HPV 16型，而同时感染HPV与EBV两种病毒的患者达到50%。此外，魏炜，等对通过检测鼻咽癌患者中的HPV，发现HPV阳性率较低，不能明确HPV在鼻咽癌的发生发展中存在相关性。

2.2 HPV在口咽癌的表达及相关性  FEDEWA S等研究报道，口腔黏膜发生HPV感染后有引发鳞状细胞癌、乳头瘤样增生的风险，故HPV感染在口咽癌中的表达备受关注。目前，在口咽鳞状细胞癌（OPSCC）中高危型HPV是一重要原因，其发生率为HPV阳性的发生率增长密切相关。有研究报道，通过对OPSCC患者检测发现，HPV 16型和18型的分别占80%、3%。HPV相关OPSCC可累及舌根、扁桃体，患病者多为无烟酒嗜好的40～55岁男性。而Gillison等的研究结果却相反，认为吸烟为口腔HPV感染的独立相关因素。

2.3 HPV在喉癌中的表达及相关性  目前，有关HPV感染对于喉癌的影响的研究报道较少。在多数HNSCC患者的血清中可检测到HPV DNA，其中喉癌患者中存在HPV感染者占1/3。HPV感染率在喉癌中存在显著性差异，从8%～83%不等。据王萌等研究分析结果发现，喉鳞癌患者中发生HPV感染者达到28%，两者具有相关性。贺敬等研究表明，在喉癌检测中发现，HPV各类型中HPV 16、HPV 18居多，同时在喉癌细胞中P16呈高表达。

3 HPV相关HNSCC的治疗及预后

HPV感染在HNSCC中的检出率较高，HPV阳性在一定程度上影响患者病情发生发展、择选治疗措施及病情转归。针对HNSCC临床治疗包括手术、放化疗及靶向治疗等，因HPV阳性患者病情恶化的危险性增加，病情易复发和转移，预后较差，宜采取免疫和降级治疗HPV感染相关HNSCC患者，有利于稳定病情和提升患者生存质量。通常降级治疗可采取术后降低放化疗剂量、化疗后降低放疗剂量及放疗代替同步放化疗等。

近年来，程序性死亡蛋白1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）等T细胞免疫检查已受到临床重视，其参与了肿瘤的发生，且对免疫逃逸具有介导作用。PD-1及其配体（PD-L1）在HNSCC患者中呈高表达，对巨噬细胞和树突细胞对肿瘤抗原的耐受性具有诱导作用，PD-1抑制剂Nivolumab有利于提升患者生存率。KIM HS等研究表明，采用免疫组织化学（IHC）法对OPSCC患者进行检测，发现133例HPV阳性患者中存在PD-L1表达约占70%，这对患者临床治疗具有积极效果。此外，HPV感染对HNSCC的预后意义尚不清楚，但可将接种HPV疫苗作为一种有效预防手段。

4 展望

尽管现阶段研究表明在HNSCC的发生发展中与HPV感染存在一定的相关性，但因受研究方法和技术等限制，其对HNSCC发生的作用尚不完全明确，在HNSCC的发生发展中，虽HPV感染不是主要因素，与患者吸烟嗜酒、自身机体免疫状态也有一定关系，但HPV仍可诱导疾病的发生或促进病情的发展，对于其作用机制还有待后续进一步研究。

参考文献：

[1]崔广学，高晓磊，梁新华.人乳头瘤病毒相关头颈部鳞状细胞癌侵袭转移的分子机制[J].华西口腔医学杂志，2018，36（5）：544-551.

[2]洪晨善，魏晓龙，刘木元，等.广东省潮汕地区单中心头颈部鳞状细胞癌患者人乳头瘤病毒初步检测分析[J].肿瘤研究与临床， 2020，32（2）：90-94.

[3]李霞，陈晓平，张玉，等.宁夏鼻咽癌患者组织中EBV与HPV感染的相关性研究[J].宁夏医学杂志，2017，39（8）：710-712.