大麻素2型受体在慢性疼痛中的作用

钟妤

摘要：目前对于慢性疼痛发病机制及治疗的研究至今仍没有取得突破性的进展。几个世纪以来大麻素的治疗作用和对机体精神的影响一直为人所知。内源性大麻素系统在痛信号传递中发挥着极重要的作用，大麻素1型受体和大麻素2型受体介导了此过程。大麻素2型受体在治疗疼痛、炎症、神经保护和癌症等方面发挥重要作用并且没有明显的中枢副作用。本文基于现有的研究报道，就大麻素2型受体的理化特性及其在慢性疼痛中的作用进行综述，从而为慢性疼痛的临床治疗提供新的理论依据。

关键词：大麻素2型受体;疼痛;神经病理性疼痛

【中图分类号】R441.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）04--02

大麻类植物是人类最早耕作的植物，大麻的药用历史最早可以追溯到远古时代，大麻中的主要精神活性成分是 delta-9-四氢大麻酚[1]，能使人产生强烈的愉悦感，通过激活机体内的大麻素受体抑制伤害的传递，具有显著的止痛作用。大麻素受体作为大麻素系统的重要组成部分主要由大麻素1型受体（CB1受体）和大麻素2型受体（CB2受体）介导，近年来发现GPR55作为大麻素3型受体（CB3受体）能调节内源性和外源性大麻素受体的活性[2]。CB2受体最初被认为主要分布在外周，特别是脾脏和免疫系统，被称为外周大麻素受体。然而随着研究的进一步深入，现已发现CB2受体主要在免疫系统和大脑皮层、海马区、纹状体等区域的神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞中表达，介导神经炎症反应[3]。 CB2受体广泛参与了机体的心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、癌症和炎症反应等疾病的病理生理过程，不会产生明显的精神症状[4]，这引起了人们的极大关注，目前对于精神类疾病如情绪障碍、精神分裂症和药物滥用障碍，也得到了临床前研究的充分支持[5]。CB2受体正在成为一种有前景的免疫调节治疗靶点。本文通过对CB2受体的生物学机制及其在慢性疼痛中的作用进行综述，从而为慢性疼痛的临床治疗提供新的理论依据。

一、CB2受体的生物学机制

CB2受体是于 1993 年从人类白血病细胞中克隆出来的[6]，属于G蛋白偶联受体，化学结构是由7个跨膜结构域组成，包括一个细胞外 N 端、7 个跨膜结构域 （TM）、3 个细胞外环和 3 个细胞内环以及一个细胞内 C 端，与 CB1受体有44% 的氨基酸序列同源性[1]。不同的物种之间CB2受体基因存在着物种差异。人类 CB2受体基因（90 kb）的大小大约是小鼠 （23 kb） 和大鼠（20 kb）CB2受体基因的四倍，人体的CB2受体由基因 CNR2 编码，由 360个氨基酸组成[7]。

二、CB2的激动剂

CB1主要分布于中枢神经系统，CB1受体的激动剂通过抑制钙通道激活及钾通道的内流从而抑制神经元的兴奋性和递质的释放，同时产生中枢副作用，包括机体运动功能减退、低体温、身体木僵状态等，因此限制了在临床的进一步使用。CB2受体主要介导免疫抑制作用，抑制炎症反应。由于激活CB2受体有较少的中枢副作用，因此CB2受体的激动剂在临床上有较大的治疗价值。

1、HU308

HU308是第一个发现的CB2受体选择性的激动剂[8]，对CB1受体有较低的亲和力。HU308有抗炎性和外周的抗伤害反应的特性。HU308的化学结构中不含有影响精神行为的△9-THC基团，因此不会像CB1受体激动剂产生明显的中枢神经系统副作用。

2、AM1241

AM1241没有明显的中枢神经系统副作用，在多种慢性疼痛的动物模型中诱导CB2受体介导外周的抗伤害作用，包括组织和神经伤。 AM1241刺激机体释放脑啡肽，提示阿片受体有助于AM1241的抗伤害作用[9]。然而脑啡肽释放是否有助于AM1241的抗伤害作用仍需进行验证。AM1241作为CB2受体的激动剂，部分激活细胞外信号调节激酶或丝分裂原激活的蛋白激酶，抑制环化酶。同时在较低浓度时又可部分激活环化酶[10]。AM1241的作用可被CB2受体的拮抗剂所阻滞。这些都使AM1241的作用机制复杂。因此需要更进一步深入研究来了解AM1241抗伤害作用的信号转导机制。

3、其它

JWH-133，是CB2受体的激动剂，抑制炎性反应和痛觉增敏[11]。另外激动剂GW405833和GW842166也有着抗炎和抗伤害作用。

三、CB2受体和慢性疼痛

慢性疼痛的来源包括围术期患者切口痛、炎性痛，以及感觉神经系统损伤或者疾病导致的神经病理性疼痛，癌症导致的癌性疼痛，这些都是患者面临的主要临床问题。最近的研究通过行为学、电生理学和神经化学等方法都表明了激活CB2受体在多种慢性疼痛的动物模型中能有效缓解疼痛。

1、CB2受体在炎性痛中的作用

用于炎性疼痛研究的动物模型有福尔马林、辣椒素和角叉菜胶等炎症痛模型。足部注射角叉菜胶可产生注射部位膨大水肿，同时大鼠可产生防御性的行为，如舔受伤足、自发性抬足、用对侧足承重等，Fos蛋白的表达明显增加。脊髓背角区域是外界伤害性刺激传导的传入区域，AM1241激活背角Ⅰ-Ⅴ层CB2受体的表达，抑制角叉菜胶诱导Fos蛋白的表达，但不会改变后角固有核和腹侧核的Fos蛋白的表达[12]。这个发现提示了AM1241抑制炎症的神经生理学机制。在注射角叉菜胶同侧足的外周感受区域可导致脊髓神经元的兴奋。预注入CB2受体激动剂AM1241可抑制C纤维介导的后放和上扬效应，因此产生明显的镇痛效应[9]。腹腔注射CB2受体的激动剂JWH-133和GW405833也能明显的缓解足部注射角叉菜胶大鼠的自发性抬足[13]。同时研究发现皮内注入辣椒素可导致机械性的痛觉增敏、热痛觉增敏和自发痛。辣椒素引起的痛覺增敏是指低于阈值的刺激都可产生疼痛.初级痛觉增敏部分是由于C纤维致敏介导的，次级痛觉增敏涉及伤害感受器，未损伤组织和中枢神经系统。给予AM1241对辣椒素激发的大鼠热痛觉增敏和自发痛可产生剂量依赖性抑制作用[14]。给予CB2受体抑制剂AM630和SR144528可呈剂量依赖性的逆转作用。福尔马林注射导致的炎性痛模型是使用最广泛的动物炎性痛模型。大鼠会出现明显的舔足行为，注射后2小时出现炎症反应，6-8小时达到作用的最高峰，并可持续数星期。主要是由于伤害性刺激对足底的直接刺激有关，同时是由于炎症反应导致的中枢敏化。给予CB2受体激动剂GW405833可剂量依赖性的抑制痛觉增敏[15]。敲除大鼠的CB2受体后再给予GW405833则无明显的治疗作用。同时发现CB2受体的激动剂GW842166X口服也可改善注射氟氏佐剂引起的痛觉增敏[16]。这些作用可被CB2受体的抑制剂AM630所拮抗。这些研究都从不同的方面论证了CB2受体在炎性痛中的作用。

2、CB2受体在神经病理性疼痛中的作用

神经病理性疼痛是神经损伤和功能障碍产生的症状。各种原因导致的创伤、代谢改变及临床上化学治疗药物等都可引起神经病理痛。药物疗法用来治疗神经病理性疼痛效果不太理想而且有严重的副作用。目前在创伤、化疗、糖尿病神经病变或多发性硬化症等神经病理性疼痛的动物模型中发现CB2受体起着重要的作用。给予CB2受体激动剂能缓解外伤导致的机械痛敏和热痛敏，以及改善化疗模型中的冷痛敏。在进一步的机制研究中发现CB2受体是通过作用于cAMP/GPCR 下游信号通路来实现的。此外，外周局部注射 AM-1710 能明显减轻了紫杉醇和顺铂神经病变模型中大鼠的机械痛敏[17]。一项多中心研究发现给予CB2受体激动剂HU910、HU308 和JWH133能有效缓解疾病的病理过程[8]。同时研究发现在脊神经结扎模型中， AM1241腹腔注射可产生剂量依赖性的抑制痛觉增敏，其作用机制是通过作用于CB2受体来实现的。对体内敲除CB1表达的大鼠进行鞘内和腹腔注射AM1241都可明显抑制机械性的异常疼痛和痛觉增敏[18]。给予CB2激动剂GW405833也可产生剂量依赖性的抑制异常性疼痛。局部注射JWH133可减少伤害性刺激引起的广动力范围神经元的损害[11]。以上都表明CB2受体的激动剂在抑制病理性疼痛方面可能起到重要的作用。

3、 CB2受體在癌性疼痛中的作用

骨癌痛 （BCP） 是转移性或晚期恶性肿瘤患者严重的并发症，是持续的炎症反应和神经病变相互影响的过程，临床表现以异常性疼痛和痛觉敏化为特征。以往临床缓解癌性疼痛主要是给予大剂量的阿片类药物。阿片类药物的滥用导致患者产生不同程度的呼吸抑制、恶心呕吐、免疫抑制和痛觉增敏等副作用。给予CB2受体激动剂能有效减轻长期接受化疗和/或阿片类药物治疗的小鼠对阿片类药物的耐受性[19]。鞘内或局部注射CB2受体的激动剂能产生明显的抗伤害作用，减轻自发性疼痛，同时抑制肿瘤生长[20]。鞘内注射CB2受体非选择性激动剂WIN55，212-2能抑制C 纤维伤害性感受器的自发活动增加导致的痛觉增敏[21]，进一步证实了CB2受体在骨癌痛中起着重要的作用。

4、CB2受体在术后疼痛中的作用

手术是外科治疗疾病的重要手段。手术引起的术后急性疼痛控制不佳会导致急性疼痛向慢性疼痛转变，同时明显影响患者术后的恢复质量。研究术后痛的经典动物模型是大鼠后足的切口痛模型。给予CB2受体激动剂能减轻大鼠机械痛敏和热敏。CB2受体激动剂JWH-015和吗啡共同注射能产生协同的抗伤害作用，减轻切口疼痛，同时能减少短效的瑞芬太尼的用量，预防痛觉增敏[22]。这也表明了基于阿片类药物-CB2受体激动剂的多模式镇痛策略在临床的应用前景。

5、CB2受体在内脏痛中的作用

给予CB2受体激动剂对多种内脏痛动物模型都有明显的作用。注射CB2受体激动剂 MT178能有效减轻醋酸腹腔注射导致的小鼠内脏痛，同时不会产生运动障碍或木僵等副作用[23]。在膀胱炎的动物模型中给予CB2受体激动剂能改善膀胱炎症状，缓解排尿功能障碍，其机制与增强自噬和减少氧化压力有关[24]。在胰腺炎的动物模型中进一步证实激活CB2受体能减轻腹部疼痛和胰腺损伤[25]。在美国注册的两项临床试验中将CB2受体激动剂用于治疗与疼痛相关的肠易激综合征和炎性肠病[26]，目前仍在进行中。

6、CB2受体在骨关节痛中的作用

随着中国正在加速进入老龄化社会，骨关节痛是引起老年人功能障碍的主要疾病。给大鼠股胫关节腔注射糖酵解抑制剂碘乙酸单钠，可诱导关节局部软骨退化，引起神经可塑性的变化和持续性的痛觉超敏。鞘内注射CB2受体激动剂能明显减轻大鼠的痛行为学。机制是通过作用瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1），影响降钙素基因相关肽的释放相关[8]。研究发现局部给予CB2受体激动剂对减轻骨关节痛评分没有明显作用。目前评估 GW842166在骨关节炎疼痛的老年患者疗效的Ⅱ期临床研究发现口服给药未能明显改善疼痛评分[26]。相关研究还在进一步深入进行。

四、结语和展望

多项临床前的相关研究提示CB2受体的激动剂可抑制炎性痛、神经病理性疼痛和、骨癌痛和术后疼痛等慢性疼痛，这些疾病都有着共同的分子机制。给予CB2受体激动剂可减轻异常疼痛和痛觉增敏，由于CB2受体主要存在于免疫系统和神经元中，长期应用CB2受体选择性的激动剂对免疫系统的功能是否有很大的影响尚未明确。此外对于一些免疫抑制疾病如AIDS的病人由于缺乏CB2的药物治疗靶点对CB2激动剂的作用效果欠佳， 因此需要更多的工作来验证CB2受体对慢性痛状态的治疗作用。CB2受体的激动剂单独使用或是作为传统治疗药物的辅药或许为临床治疗疼痛提供希望。综上所述， 这些研究表明CB2受体有望成为疼痛临床治疗的新靶点。

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基金项目：广西医疗卫生适宜技术开发与推广应用项目（S2020024）