m.14453G>A基因突变致疑诊Leigh综合征1例并文献复习

陈智 徐亚红 田芸 赖媛

关键词：线粒体脑肌病;m.14453G>A基因突变;Leigh综合征;儿童;基因检测

【中图分类号】[Q343.1+3] 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2022）04--01

线粒体脑肌病指线粒体基因组或细胞核基因缺失或出现点突变基因所引发的线粒体构造与功能失常，致使机体发生能量代谢功能障碍，主要累及的系统为脑和肌肉，症状复杂多变，没有特异性，可分为不同亚型[1]。m.14453G>A基因突变引起线粒体病报道较少，国内自2015年首次由郑雪飞等[2]报道，国外自2001年首次由Ravn等[3]报道。为提高临床医师对少见线粒体基因组m.14453G>A基因突变的认识，现报道1例婴儿期发病疑诊为Leigh综合征病例，并进行相关文献复习。

1病例简介

1.1 患者女性，3岁，第1胎第1产，系试管婴儿，39周剖宫产，因“发热1天余”于2021年6月15日至深圳市前海蛇口自贸区医院儿科住院治疗，接诊过程中发现患者存在全身发育迟缓，不能竖头，不能独坐，不能逗笑，不能简单发音“爸爸、妈妈。

1.2 入院后查体：体重8.3kg（小于-3SD），身高84.5cm（小于-3SD），头围42.5cm（小于第1百分位），四肢肌张力增高，腘窝角110度，内收肌角80度，足背屈角50度，上肢上举、屈肘、旋前受限。膝腱反射对称（++），踝阵挛阴性，巴氏征阴性。

1.3既往史：患者生后存在喂养困难、哭声弱及睡眠差等问题，家属未重视，3月大时开始出现癫痫局灶性发作，至深圳市儿童医院住院治疗，诊断“癫痫：局灶发作、线粒体病”予鸡尾酒疗法（左乙拉西坦、托吡酯片、盐酸精氨酸、左卡尼汀、碳酸氢钠、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素C、维生素E、维生素AD、维生素D3、辅酶Q10及亚叶酸）治疗至今。1岁7月大时行听性脑干反应（ABR）及多频稳态听觉诱发反应（ASSR）检查提示听力障碍，复查颅脑MRI检查示多发脑软化灶伴胶质增生;超声心动图（UCG）示心肌肥厚性改变。

1.4家族史：父母非近亲婚配，否认家族遗传病史。入院前辅助检查：3个月大时于深圳市儿童医院住院治疗，实验室检查示：血乳酸值13.48mmol/L（参考值0.5～2.0mmol/L）;血氨值159.9μmol/L（参考值10～47μmol/L）;血糖值16.6mmol/L（参考值3.9～6.1mmol/L）。影像学检查示：颅脑CT检查示幕上脑室扩张，双侧侧脑室前角不对称，胼胝体细小;颅脑MRI检查示双侧额叶皮層、基底节区、丘脑、脑干见点、斑片状T1W1稍低信号、T2W及FLAIR稍高信号，DWI呈高信号;超声心动图（UCG）示心肌声像异常，考虑心肌损伤;心电图未见明显异常。因不能排除遗传性疾病，分别采集患儿及患儿父母外周血送检至广州金域医学检验中心，行高通量测序（NGS）及染色体微阵列分析（CMA）检测，其中NGS包括核基因全外显子组检测及线粒体组检测，检测到患儿携带线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）上MT-ND6基因水平m.14453G>A变异，变异比例约77%，其中患儿父母均未检测到该变异。1岁7月大时行听性脑干反应（ABR）及多频稳态听觉诱发反应（ASSR）检查提示听力障碍，复查颅脑MRI检查示多发脑软化灶伴胶质增生;超声心动图（UCG）示心肌肥厚性改变。

1.5入院后辅助检查：血常规：RBC 2.78×1012/L，HGB 81.00g/L，HCT 25.30%，电解质、肝酶、心肌酶、肾功能、凝血四项及急诊感染八项未见异常。心电图示窦性心动过速。

1.6 入院后继续给予上述“鸡尾酒疗法”治疗线粒体病，同时予退热对症等治疗，体温正常后办理出院。

2讨论

线粒体脑肌病是mtDNA或细胞核DNA突变相关的遗传代谢类疾病，主要累及脑和肌肉，发病率约为1/5000[4]。Leigh综合症为线粒体脑肌病常见类型之一，系线粒体功能异常所致的神经系统退行性病变，具有表型和遗传异质性特点，婴幼儿好发，常见症状包括进行性肌张力倒退、运动和智力发育迟缓、肢体无力及癫痫发作等[5-6]，部分患者随着疾病进展可出现呼吸衰竭后进而危及生命。Leigh综合症患者可以同时合并其他线粒体病的临床表现，这需要临床医师仔细鉴别[7]。

本文报道的患者出生后存在喂养困难、哭声弱及睡眠差等问题，3月大时开始出现癫痫局灶性发作，同时伴有高乳酸血症、高氨血症及心肌损伤，线粒体全基因组测序提示MT-ND6基因水平m.14453G>A变异，其父母线粒体基因在该位点处均未检测出变异，随着病程进展，患者开始出现全面发育迟缓、心肌肥厚样改变及听力障碍等表现，复查颅脑MRI检查示多发脑软化灶，经鸡尾酒疗法治疗后效果欠佳，结合临床表现、检查结果及基因诊断，疑诊为Leigh综合征。此外，该患者合并有部分线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合（Mitochondrial encephalomyopathy，lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）临床表现，如高血糖及心肌肥厚。

m.14453G>A属于非常罕见的突变位点，迄今为止关于该突变位点的病例报道或文献描述不超过10篇，此致病突变位于ND6亚单位编码区，导致ND6基因编码的第74位氨基酸由丙氨酸变为缬氨酸[2]。刘誉等[8]在对m.14453G>A突变位点致病性鉴定后指出：在人类基因突变数据库中未见该位点为单核苷酸多态性的报道，该突变点位于氨基酸序列的中/高度保守区。在国内外文献报道中，Leigh综合征患者及MELAS综合征患者曾检测到该变异。

目前诊断和分类线粒体疾病的方法包括临床、生化、神经放射学检查结果和组织学标准，以及基于DNA的分子诊断测试。线粒体疾病的确认或排除在临床实践中仍然是一个挑战，尤其是在具有非特异性临床表型的病例中[9]。线粒体疾病在儿童期出现通常具有临床、生化和遗传特征复杂性特点，一些儿童的临床表现较为典型，但大多数儿童都具有不典型的多系统的临床表现，大大增加了在诊断及管理儿童线粒体疾病的难度[10]。m.14453G>A位点变异导致的儿童线粒体病的发病机制、临床特点、治疗方案及随访未达成共识，需要更多关于该位点的研究及报道来帮助决策，尤其是产前诊断，减少此类疾病的发生。

参考文献：

[1] 张彦，冯建华，程海瑛，等. m.10158T>C基因突变致Melas/Merrf重叠综合征1例并文献复习 [J]. 中华实用儿科临床杂志，2019，34（4）：303-306.

[2] 郑雪飞，张彦春，张英，等.MELAS综合征线粒体基因组G14453A突变分析 [J]. 中华医学杂志， 2015， 95（32）：2623-2625.

[3] Ravn K， Wibrand F， Hansen FJ， et al. An mtDNA mutation， 14453G-->A， in the NADH dehydrogenase subunit 6 associated with severe MELAS syndrome [J]. Eur J Hum Genet. 2001 Oct;9（10）：805-809.

[4] Gorman GS， Schaefer AM， Ng Y， etal.Prevalence of nuclear and mitochondrial DNA mutations related to adult mitochondrial disease [J]. Ann Neurol. 2015 May;77（5）：753-759.

[5] Baertling F，Rodenburg RJ， Schaper J，etal.A guide to diagnosis and treatment of Leigh syndrome [J].NeurolNeurosurg Psychiatry，2014，85（3）：257-65.

[6] Ma YY，WuTF，LiuYP，et al. Genetic and biochemical findings in Chinese children with Leigh syndrome[J].Clin Neurosci，2013，20（11）：1591-1594.

[7] 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组，中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经生理学组.中国神经系统线粒体病的诊治指南 [J].中华神经科杂志，2015，48（12）：1045-1051.

[8] 劉誉，夏昌宇，张英，等.2例线粒体病患者的MT-ND6基因突变分析 [J].中国优生与遗传杂志，2017，25（4）：15-18.

[9] Chi CS. Diagnostic approach in infants and children with mitochondrial diseases [J] . Pediatr Neonatol. 2015 Feb;56（1）：7-18.

[10] Rahman S.Mitochondrial disease in children [J] . Intern Med. 2020 Jun;287（6）：609-633.