一种经济有效的制备2,4,5-三氟苯乙酸的新方法

李秀珍

（福建润华化工有限公司，福建 南平 354003）

西他列汀（Sitagliptin）是世界上第一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，由默克公司研发生产，于2006 年10 月在美国批准上市。二肽基肽酶-4抑制剂用于治疗糖尿病，尤其是非胰岛素依赖型(Ⅱ)糖尿病[1]。2,4,5-三氟苯乙酸是合成二肽基肽酶-4 抑制剂的重要中间体[2]。另外，2,4,5-三氟苯乙酸也是合成新型含氟除草剂的重要中间体。现有的2,4,5-三氟苯乙酸合成工艺路线，主要是以2,4,5-三氟溴苯或者1,2,4-三氟苯为起始原料。

⑴以2,4,5-三氟溴苯为原料：与格式试剂异丙基氯化镁反应，再经催化氧化得到目标产物[3-4]；或者在氯化亚铜存在下与丙二酸二乙酯缩合再进一步水解得目标产物[5]。

⑵以1,2,4-三氟苯为原料：与多聚甲醛进行氯甲基化反应，再经氰化和水解反应得到终产物[6-8]；或者氯甲基化产物在催化剂作用下，与一氧化碳或者二氧化碳进行羰基化反应，得到终产物[9-10]。

这些传统的工艺路线存在操作繁琐、催化剂价格昂贵、污染严重等问题，均不适合工业化大生产。

本文以价廉易得的2,3,5,6-四氟对苯二甲酸二乙酯和氰乙酸乙酯或丙二酸二乙酯为原料，经过亲核取代、水解和脱羧三步反应，得到目标产物。合成路线见图1。

图1 2,4,5-三氟苯乙酸合成路线图Fig.1 Synthetic route of 2,4,5-trifluorophenylacetic acid

1 实验部分

1.1 主要仪器和试剂

仪器：S-40 型恒速搅拌器（上海申胜生物技术有限公司）；ZNHW-II 型精密电子控制仪、SHB-IIIA 型循环水式多用真空泵（杭州大卫科教仪器有限公司）；JJ2000 型精密电子天平（常熟市双杰测试仪器厂）；GS1L 型高压反应釜（威海市正威机械设备有限公司）；WRS-2 型微机熔点仪（上海易测仪器设备有限公司）；DZF-6020 型真空干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）；Nicolet IS50 型红外色谱仪(美国尼高力仪器公司)；LC-20A 型岛津高效液相色谱仪（日本岛津科技有限公司）；Advance DMX 400 型核磁共振仪（德国Bruker 公司，400 MHz，TMS 为内标）。

试剂：2,3,5,6-四氟对苯二甲酸二乙酯（自制，HPLC 含量：99.5%（面积归一法））；丙二酸二乙酯（99.5%，天津市大茂化学试剂厂）；氰乙酸乙酯（99.5%，常州康瑞化工有限公司）；其他试剂均为市售化学纯或分析纯，并按要求进行纯化和干燥处理。

1.2 合成方法

1.2.1 亲核取代反应

方法一：将300 g DMF、47.7 g 碳酸钠、62.5 g丙二酸二乙酯加入到1000 mL 配有电动搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的四口反应瓶中，加热至40 ℃开始滴加88.3 g 2,3,5,6-四氟对苯二甲酸二乙酯，滴加完毕升温到120 ℃，保持120 ℃继续反应24 h。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用DMF 洗涤，洗涤液合并至滤液。滤液用30%硫酸调pH 至5，减压回收DMF和过量丙二酸二乙酯，室温下加入二氯甲烷300 g，用水洗涤两次，有机相回收溶剂后，得油状物127.7 g。

方法二：亲核取代试剂为氰乙酸乙酯，用量为44.1 g，其他物质投料质量和后处理同上，最后得油状物112.7 g。

1.2.2 水解反应

将亲核取代反应所得油状物加入1000 mL反应瓶中，加入400 g 15%氢氧化钠溶液，升温至90 ℃，反应8 h。反应结束后，反应液冷却至室温，用30%的硫酸调至pH=1.0～2.0。

1.2.3 脱羧反应

将水解反应所得反应液加入1000 mL 高压釜中，升温至190 ℃，反应18 h，冷却，过滤得粗产品，经乙酸乙酯重结晶，得2,4,5-三氟苯乙酸52.9 g，总产率：92.8%，纯度：99.3%（HPLC 测得）。熔点：123.9 ℃～124.3 ℃（文献值[11]：123 ℃～124 ℃）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ:12.62(s，1H，COOH)，7.52(t，J=8.5 Hz，1H，CH)，7.49(s，J=8.5 Hz，1H，CH)，3.63(d，J=7.5 Hz，2H，CH2)。13C NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ:171.52 (s，COOH)，15 6.36(ddd，1H，CHCFC)，148.65(m，1H，CHCFCF)，145.96(ddd，1H，CHCFCF)，120.10 (dd，1H，CFCHC)，119.97 (t，1H，CHCCF)，105.99(dd，1H，CFCHCF)，33.90(d，CH2)。19F NMR(400 MHz，CDCl3) δ:-144.19～-144.09(dd，1F)，-136.51～-136.44(dd，1F)，-118.08～-118.03（dd，1F）。IR（KBr，max/cm-1）:3093，3060，2947，2879，2839，1697，1436，1519。

2 结果和讨论

2.1 亲核取代反应的条件优化

2.1.1 固体碱的选择

丙二酸二乙酯是合成取代乙酸或其他羧酸常用的试剂，由于两个羧基的吸电子作用，使其具有活泼亚甲基；同理，氰乙酸乙酯由于一个氰基和一个羧基的吸电子作用，也使其具有了活泼亚甲基。因而两者都可以在碱作用下形成碳负离子成为亲核基团，进而发生亲核取代反应。2,3,5,6-四氟对苯二甲酸二乙酯由于含有四个氟原子和两个乙氧羰基基团，具有较强的吸电子基团，很容易和亲核试剂发生亲核取代反应，即在碱的作用下，丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯易与2,3,5,6-四氟对苯二甲酸二乙酯发生亲核取代反应。

在选择碱和丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯反应时，其活泼亚甲基脱去H 和碱结合形成碳负离子成为亲核基团。如果选用NaOH、KOH 等，由于其碱性太强，会促使少量丙二酸二乙酯水解从而影响反应的进行；如果选用NaHCO3、KHCO3等碱式盐，则碱度相对较弱，不足以引发反应的进行。因而选用Na2CO3、K2CO3的碱式盐，两者效果基本相同；而从生产成本考虑，选择较为经济的Na2CO3作为亲核反应的碱试剂。

2.1.2 固体碱的用量优化

在相同的反应条件下，考察了固体碱Na2CO3的用量对反应的影响。结果见表1。

表1 固体碱Na2CO3 用量对产率的影响Tab.1 Effect of the amount of solid alkali Na2CO3 on the reaction yield

实验表明，固体碱Na2CO3用量越多，反应时间越短，目标产物产率越高。但固体碱Na2CO3用量在1.5 eq 以上时，产率增高并不明显。综合反应时间、生产能耗以及目标产物收率情况，选择固体碱Na2CO3与2,3,5,6-四氟对苯二甲酸二乙酯的摩尔比为1:1.5。

2.2 水解反应过程中碱浓度的优化

在相同的反应条件下，考察了NaOH 的浓度对反应的影响。其结果见表2。

表2 NaOH 浓度对产率的影响Tab.2 Effect of the concentration of NaOH on the reaction yield

实验表明，液碱NaOH 浓度增大，反应时间缩短；当碱浓度增大到20%时，目标产物的产率反而降低。分析原因：碱浓度过大，会使苯环上的氟被羟基所取代，产生过多的副产物。由于工业化生产要求低能耗，故水解反应中最佳碱浓度选择15%。

3 结论

本文建立了以2,3,5,6-四氟对苯二甲酸二乙酯和丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯为起始原料，经亲核取代、水解、脱羧三步反应得到高纯度2,4,5-三氟苯乙酸的新方法，并对合成条件进行了优化。该合成方法具有操作简单、产率较高、绿色环保、原料廉价易得等特点，适合工业化生产。