乳腺癌患者内分泌治疗期感知认知功能现况调查

欧阳蝶，张男，袁书琪，袁晓玲

75%的乳腺癌患者为激素受体阳性，需要接受持续5～10年的内分泌治疗(Endocrine Therapy, ET)[1]，通过阻断体内雌激素产生或抑制其与雌激素受体结合，抑制肿瘤生长。但由于雌激素受体广泛分布于大脑额叶和海马区，对协调认知功能起着重要作用，因此，长期接受ET可能对患者认知功能造成损伤[2]。认知功能是人脑接收、加工、储存和提取信息的能力，涉及多个相互关联的功能领域，如记忆力、注意力和执行功能等[3]。既往神经心理测量研究发现，ET与某些特定认知功能领域损伤相关。近年有进一步研究指出，乳腺癌患者ET相关认知功能损伤可能被低估，因为个体在处理日常事务时，往往需同时调动多个认知功能领域，而神经心理测量无法反映个体对认知功能的整体感知[4]。本研究旨在了解乳腺癌患者ET期间感知认知功能现状并分析其影响因素，为后续构建有针对性的干预策略提供依据。

1 对象与方法

1.1对象 采用方便抽样法，选取2020年7～12月上海交通大学医学院附属瑞金医院乳腺癌内分泌治疗随访患者进行调查。纳入标准：①年龄≥18岁；②病理报告确诊为乳腺癌，且正在接受ET；③具有完整的阅读和理解能力，能独立填写问卷或清晰回答问题；④知情同意并自愿参与。排除标准：①严重精神心理疾病史；②神经系统疾病史；③乙醇或药物成瘾。本研究共获得有效研究对象366例，均为女性，年龄23～87(56.69±12.52)岁。病程2～275个月，中位数35个月；ET时间1～216个月，中位数25个月。体重指数：偏瘦(<18.5)14例，正常(18.5～23.9)216例，超重(24.0～27.9)103例，肥胖(≥28.0)33例。文化程度：初中及以下91例，高中/中专107例，大专/高职67例，本科及以上101例。工作状况：在职105例，非在职28例，退休233例。受调查时仍饮酒8例，吸烟2例。既往激素替代治疗32例。有共病77例。组织类型：浸润性导管癌301例，浸润性小叶癌13例，导管原位癌34例，小叶性原位癌5例，其他13例。TNM分级：0级18例，Ⅰ级165例，Ⅱ级124例，Ⅲ级及以上59例。乳房手术方式：保乳术132例，乳房切除术228例，其他6例。ET方案：他莫昔芬104例，芳香化酶抑制剂245例，他莫昔芬→芳香化酶抑制剂17例。治疗方案：单独ET 83例，化疗+ET 64例，放疗+ET 71例，化疗+放疗+ET 148例。本研究获得医学院伦理审查委员会批准。

1.2研究工具 根据Lange等[5]提出的乳腺癌认知功能理论框架，乳腺癌患者认知功能的影响因素包括：社会人口学资料、诊断与治疗信息、共病、治疗后效应、心理状态、生活方式等。为此本研究确定以下变量及研究工具：①一般资料调查表。包括年龄、文化程度等人口学资料，病程、组织类型等疾病资料。②癌症治疗功能评估—认知功能量表(第3版)(Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Scale，FACT-Cog，3rd Version)。由Wagner等[6]编制，用于评估癌症患者自我评价的认知功能，包括知觉的认知功能障碍(20条)、他人评语(4条)、知觉的认知能力(9条)和对生活质量的影响(4条)4个维度，共37个条目。除4个条目不计分外，其余33个条目采用Likert 5级(0～4分)评分法，各维度得分为量表总分(0～132分)，得分越高提示感知认知功能越好。中文版经Cheung等[7]汉化，应用于乳腺癌人群测得Cronbach′s α系数0.87～0.96。③国际体力活动问卷(International Physical Activity Questionnaire，IPAQ)。由屈宁宁等[8]汉化，分短卷和长卷2个版本，用于评价成年人体力活动水平。本研究使用短卷，包括高强度体力活动、中等强度体力活动、步行和静坐4部分，共7个条目。计算得出个体高强度、中等强度与步行体力活动水平=该类体力活动对应的代谢当量(MET)赋值×每周频率(d/w)×每天时间(min/d)，3种强度体力活动水平相加即为总体力活动水平。中文版问卷重测信度0.626～0.887。④匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)。该问卷用于评价个体睡眠质量，包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物和日间功能障碍7个维度共19项自评条目。采用4级(0～3分)评分法，总分0～21分，得分越高提示睡眠质量越差。Cronbach′s α系数0.70～0.83[9]。⑤医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS)。该量表用于筛查患者非精神病性焦虑和抑郁症状，包含焦虑和抑郁2个子量表，各7个条目相互穿插。采用0～3分评分，各子量表总分0～21分，得分越高提示症状越严重。焦虑及抑郁子量表的Cronbach′s α系数分别为0.82、0.81[9]。⑥慢性病治疗功能评估-疲乏量表(第4版)(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue，FACIT-F, 4th Version)[10]。该量表为单维度，用于评估慢性病患者疲乏水平，共13个条目。采用Likert 5级(0～4分)评分法，总分0～52分，得分越高提示疲乏程度越轻。总量表Cronbach′s α系数0.76。

1.3资料收集方法 研究员进入随访门诊诊室，向符合调研标准的患者介绍研究的目的和意义，获取知情同意后，指导其填写问卷。问卷当场回收并检查完整性。患者疾病信息由研究员调阅病历后获得。共发放问卷383份，回收有效问卷366份，有效回收率95.6%。

1.4统计学方法 缺失值填补时，正态分布资料用均数替代缺失值，偏态分布资料用中位数替代缺失值。应用SPSS23.0软件进行描述性分析，采用方差分析、非参数检验进行单因素分析，采用Spearman相关性分析对连续型变量进行相关分析。将认知功能总分作为因变量，以单因素分析与相关性分析结果中有统计学意义的变量为自变量，采用逐步法，进行多元线性回归分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1乳腺癌患者ET期间感知认知功能水平 乳腺癌患者ET期间认知功能总分44.00～132.00(108.46±16.20)分，其中知觉的认知功能障碍62.00(54.00，68.00)分，他人评语16.00(15.00，16.00)分，知觉的认知能力20.00(17.00，23.00)分，对生活质量的影响15.00(12.00，16.00)分。得分最低的5个条目，见表1。

表1 乳腺癌患者ET期间认知功能得分最低的条目(n=366)

2.2乳腺癌患者ET期间感知认知功能水平的单因素分析 相关性分析结果显示，患者的年龄与认知功能总分呈负相关(r=-0.165，P=0.001)，病程和ET持续时间与认知功能总分无显著相关(r=-0.005、-0.023，P=0.923、0.659)。不同体重指数、文化程度、工作状况、是否饮酒、是否吸烟、有无共病、肿瘤组织类型、TNM分级、治疗方案、乳房手术方式的患者，其认知功能得分比较，差异无统计意义(均P>0.05)；有统计学差异的项目，见表2。

2.3乳腺癌患者体力活动、睡眠质量、焦虑、抑郁、疲乏水平及与认知功能的相关性 见表3。

2.4乳腺癌患者ET期间认知功能的多元线性回归分析 以认知功能总分为因变量，取单因素分析和相关分析中P<0.10的因素作为自变量(各量表将各维度纳入)，建立多元线性逐步回归方程(α入=0.05，α出=0.10)，年龄、既往激素替代治疗、静坐时间、疲乏、焦虑与日间功能障碍6个变量进入回归方程，见表4。共线性诊断分析结果显示，各变量膨胀因子1.021～1.317，不存在多重共线性问题。

表2 不同特征乳腺癌患者ET期间感知认知功能水平的单因素分析

表3 乳腺癌患者体力活动、睡眠质量、焦虑、抑郁、疲乏水平及与认知功能的相关性(n=366)

表4 乳腺癌患者认知功能水平的多元线性回归分析(n=366)

3 讨论

3.1乳腺癌患者ET期间感知认知功能现状 由于不同研究对象疾病类型、严重程度、治疗方式等差异，不同地区乳腺癌患者ET期认知功能得分差异较大，本研究结果与Cheung等[7]对新加坡亚裔患者调查结果类似，但高于欧美国家研究结果[11-12]。本研究中，认知功能得分最低的5个条目均来自知觉的认知功能障碍和知觉的认知能力维度。由此提示，接受ET的乳腺癌患者对认知功能减退的自我感知较敏感。其中最突出的认知功能问题为记忆力减退(如：我走进房间，却忘了自己要拿什么或做什么)。该结果与Yamamoto等[13]对日本乳腺癌患者研究结果一致。有动物实验发现，雌激素可以增加大鼠胆碱乙酰转移酶的活性，促进大脑记忆功能的重要神经递质——乙酰胆碱的释放[14]；而ET通过抑制雌激素水平，可能间接造成记忆缺陷。

3.2乳腺癌患者ET期间感知认知功能的影响因素

3.2.1年龄 本研究结果显示，年龄是影响ET乳腺癌患者感知认知功能的预测因子，年龄越大，感知认知功能水平越差。首先，衰老是认知功能衰退的重要因素，该结果与衰老-认知理论[15]一致，即认知功能会随着年龄增长而衰退；其次，女性随着年龄的增加，其雌激素水平下降，也可能是导致认知功能损伤风险增加的原因之一[2]。Mandelblatt等[16]一项持续7年的前瞻性研究发现，乳腺癌患者早期认知功能衰退基本与正常老龄化平行，但随着老化进展，认知功能衰退明显加速。乳腺癌患者认知衰退加速现象是否与衰老后激素水平变化有关，尚待未来进一步探索。

3.2.2既往激素替代疗法 激素替代疗法是通过对围绝经期女性补充外源性雌激素及孕激素，以缓解潮热出汗、心悸、易激动等症状的常用治疗。本研究结果发现，既往接受激素替代疗法的患者感知认知功能更差。该结果与Berndt等[17]对德国ET期乳腺癌患者调查结果一致。但在健康人群研究中发现，既往接受激素替代疗法的女性比无用药史者表现出更好的认知功能[18]。其具体机制尚不明确，由此提示，激素替代疗法对不同人群感知认知功能的影响有待进一步研究。

3.2.3静坐时间 本研究结果显示，静坐时间越长，患者感知认知功能越差。既往研究已证实，久坐可影响体内葡萄糖、胰岛素和脂代谢，而这些指标改变已证实是影响认知水平的重要因素；久坐会降低神经增生、影响神经突触可塑性、脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)生成及增加炎症反应等，影响大脑活动，降低认知功能[19]。Ehlers等[20]探索性地采用体力活动替代静坐行为，建立等时间替代模型，结果发现，乳腺癌患者神经心理学测试的认知表现明显提高。由此提示，减少静坐时间，增加体力活动可能是改善乳腺癌患者认知功能水平的一种潜在干预方法。

3.2.4疲乏 本研究结果显示，疲乏程度越高，患者感知认知功能越差。与Small等[21]对化疗期乳腺癌患者的研究结果类似。疲乏是乳腺癌患者最常见的主观症状。虽然乳腺癌疲乏的具体分子机制尚不明确，但研究证实，炎症细胞因子参与了癌因性疲乏的病理改变[22]。目前，疲乏影响认知功能的机制也不明确，有研究认为，它可能通过降低大脑代谢水平、改变脑神经节活动，或干扰患者参与具有潜在神经保护作用的日常活动，从而影响认知功能水平[23]。由此提示，改善疲乏症状可能有助于改善患者感知认知功能水平。

3.2.5焦虑 本研究结果显示，焦虑水平越高，患者感知认知功能越差。盛巍[24]通过分析焦虑患者大脑静息态磁共振成像发现，与认知处理密切相关的丘脑、海马等区域的自发功能活动发生改变，从影像学角度支持了本研究结果。

3.2.6日间功能障碍 本研究结果显示，日间功能障碍越严重，患者认知功能越差。日间功能障碍是反映睡眠对日常活动影响的重要指标，如日常生活和工作时无法保持清醒或足够的热情[9]。约60%的乳腺癌患者存在睡眠障碍，日间功能障碍为主要症状之一[25]。殷昊[26]通过建立小鼠慢性睡眠剥夺模型，研究睡眠与认知老化之间的关系发现，慢性睡眠剥夺能引起小鼠学习和记忆功能轻度下降，明显激活星形胶质细胞。此外，长期日间功能障碍可能加重患者疲乏和焦虑，形成恶性循环，进一步加剧认知功能损害。由此提示，临床医护人员应重视患者的睡眠问题，给予正确的休息指导，维持日间功能水平，对改善认知功能水平具有重要意义。

4 小结

乳腺癌患者ET期间感知认知功能状况值得关注，导致其下降的主要因素包括年龄、既往使用激素替代疗法、静坐时间长、疲乏、焦虑与日间功能障碍。提示临床工作中，应重视ET患者的认知功能变化，通过正确的生活和心理指导，改变久坐行为、调整情绪、开展疲乏和睡眠管理，可能对改善患者感知认知功能水平有积极意义。本研究存在一定局限性，首先，本研究为横断面调查，无法观察接受ET时间对认知功能水平的动态变化。此外，本研究采用多元线性回归分析影响患者感知认知功能的因素，但无法反映各变量之间的交互及中介关系，未来的研究可通过结构方程模型，探索不同变量间的路径关系，进一步明确影响患者感知认知功能水平的因素路径。