多杀性巴氏杆菌感染对人的危害性分析

李婉瑞

（西南大学动物医学院，重庆 400715）

人畜共患病是动物与人类之间自然传播的、由共同病原体引起的、流行病学上有关联的一类疾病。例如，禽流感是一种在禽类之间传播的具有传染性的流行性感冒，在少数情况下，它可以传染给人类，并对人类产生严重的危害。人畜共患病的病原体宿主谱一般很宽，难以控制和消灭，其主要分为细菌性和病毒性传染病。多杀性巴氏杆菌是一类革兰氏阴性短杆菌，人被携带多杀性巴氏杆菌的动物咬伤，唾液里的病菌就可以通过皮肤或黏膜传染给人类。多杀性巴氏杆菌在人群间无水平传播性，但存在垂直传播性。携带多杀性巴氏杆菌的动物种类很多，包括哺乳动物、家禽等，其中又以猫狗等伴侣动物为主。由于人们经常忽视多杀性巴氏杆菌感染，故易发生漏诊，引起严重后果。本文通过文献分析、数据统计、描述性分析、三间分布特征分析及相关统计学分析，整理多杀性巴氏杆菌感染后的相关病症（包括罕见病）及患者预后，总结相关治疗进展并提出预防手段。

1 多杀性巴氏杆菌概论

1.1 多杀性巴氏杆菌的致病性

多杀性巴氏杆菌（Pasteurella multocida，Pm）是一种革兰阴性短杆菌[1-2]，需要通过多步骤对宿主造成感染[3]，仅最后躲过宿主免疫系统杀灭而存活下来并获得自身所需营养的多杀性巴氏杆菌才能在宿主体内进行繁殖。此外，毒力因子是协助多杀性巴氏杆菌对宿主进行感染，并在其体内存活、繁殖、致病的关键[4]。

1.2 多杀性巴氏杆菌的致病情况及临床症状

临床上，人畜共患病的病原体主要导致动物和人出现呼吸系统疾病、局灶性感染及出血性败血症，如船运热[5]。此外，一些条件致病菌（正常情况下常存在于动物口腔、消化道和呼吸道内）可引起皮肤脓肿、脑膜炎、蜂窝织炎、腹膜炎[6]。多杀性巴氏杆菌感染导致动物发病的原因主要可能是以下几种情况：天气骤变、牲畜营养缺乏、疲劳、饲养环境差（如畜舍通风效果不好、地板或空气潮湿、饲养拥挤、饲料变质如出现霉变）等。这些情况均会导致动物的免疫力降低，使多杀性巴氏杆菌更容易突破机体的防御屏障，并经淋巴液侵入黏膜而大量增殖，逃避宿主固有免疫系统的杀灭，从而造成内源性感染。以6 种动物感染多杀性巴氏杆菌并出现常见致病情况为例：猪肺疫（表现为皮肤充血、出血[7]，且呼吸道症状明显）；禽霍乱〔自然潜伏期一般为2 ～9 d，成年鸡（高产母鸡）多发[8]，发病率和致死率均很高〕 ；牛出败（出现急性炭疽类症状，散发，天气突变或秋季末、冬季初易频发，为条件性致病）；兔感染多杀性巴氏杆菌病（常发生在家兔中，一般没有季节性，以冷热交替、气温骤变时或闷热、潮湿多雨季节发生较多）；狗、猫感染多杀性巴氏杆菌（为人畜共患病，一般多继发于犬瘟热、猫泛白细胞减少症等疾病，或与其混合发生，幼犬病例症状明显，成犬单独发病的不多）。预防策略：改善畜舍及饲养环境，日常加强饲养管理，增强动物食欲，注意保暖防寒，防治寄生虫病；定期进行检疫；圈舍、饲养用具等均要定期进行严格消毒；预防性用药，一般用巴氏杆菌氢氧化铝菌苗进行肌内注射，每年2 次，对预防本病有一定效果。治疗方法：治疗用药有链霉素（或链霉素+青霉素混合肌内注射，2 mL/只，有显著效果）、诺氟沙星、增效磺胺及头孢菌素。目前，尚无人是多杀性巴氏杆菌直接宿主的依据，人感染多杀性巴氏杆菌的途径主要是接触动物或被动物咬伤等。例如，畜牧场从业人员及饲养伴侣动物的畜主接触了携带多杀性巴氏杆菌的动物，或被动物咬伤、抓伤，就可能发生多杀性巴氏杆菌感染。人被多杀性巴氏杆菌感染后主要会出现以下症状：皮肤脓肿、脓毒症、脑膜炎、蜂窝织炎、腹膜炎。人发生多杀性巴氏杆菌感染后，可出现“代偿性抗炎反应综合征”及促炎反应（目的是消除入侵的病原体），引起严重脓毒症；或出现抗炎反应（对于限制局部和全身组织损伤很重要），导致继发感染的易感性增强，进而引起免疫功能异常、凝血功能异常（如弥散性血管内凝血）、抗炎机制和免疫机制异常及器官功能障碍。综上，多杀性巴氏杆菌感染为人畜共患病，免疫功能低下者若接触携带多杀性巴氏杆菌的动物，或被动物咬伤、抓伤，就会增加其多杀性巴氏杆菌感染的发生风险。通过了解动物感染多杀性巴氏杆菌的致病情况，可以对人感染该病菌的途径、治疗方法、防控措施等起到积极的指导作用。

1.3 多杀性巴氏杆菌的传播方式

多杀性巴氏杆菌最常见的传播途径是猫、狗咬伤、舔舐伤口、抓伤，导致致病菌从伤口进入人体，并通过血液、淋巴液进行传播。多杀性巴氏杆菌引发的下呼吸道感染具有极强的传染性，可通过空气传播和直接接触传播。近年来畜禽的频繁调运导致的运输应激使多杀性巴氏杆菌感染呈逐年上升的趋势。

2 多杀性巴氏杆菌感染的危害性

2.1 描述性研究分析——现况调查

早期追溯到1970 年，一些病例报告中蚊虫叮咬所致的多杀性巴氏杆菌感染大多是单例报告或小系列报告。2007 年相关研究发现，很多有关人的多杀性巴氏杆菌感染病例都是由动物传播导致的，并总结了多种临床表现，其中大部分是由于猫、狗咬伤或猫抓伤所致。2015 年的相关报道指出，出现严重的多杀性巴氏杆菌感染可能会危及生命，因此临床上才逐渐引起重视，并开展了相关研究。调查数据显示，现阶段越来越多的家庭开始饲养伴侣动物（如猫、狗、兔等），加拿大约有57% 的家庭拥有超过一只的伴侣动物，且在＞65 岁的老年人中，有39% 的人拥有宠物。推测可能正是由于家庭中动物数量的增加以及主人与宠物的密切接触，才导致了多杀性巴氏杆菌感染人群基数的增大，二者呈正相关。由于老年人多存在与年龄相关的免疫系统功能障碍或潜在疾病，因此其宠物相关性疾病和侵袭性感染的发生风险增加。现阶段，中年人养宠物的比例也偏高，与宠物的接触机率大，因此感染多杀性巴氏杆菌的风险也逐年增加。由此推测，中老年人是多杀性巴氏杆菌感染的主要人群。美国的几份资料报告中指出，每年约有30 万人因与动物接触（舔舐伤口、咬伤或划伤）而到医院就诊（不全是因为多杀性巴氏杆菌感染），其中发生多杀性巴氏杆菌感染的人群中，有50% 被狗咬伤（占所有种类动物咬伤的3% ～18%），有75% 被猫咬伤（占所有种类动物咬伤的28% ～80%）。人在感染多杀性巴氏杆菌后会出现一系列表现，如骨髓炎、化脓性关节炎、脓肿、全身感染（包括大关节感染、脑膜炎、腹腔内感染、脓毒症和肺炎）。相关的调查数据显示，2007 年至2010 年，牛、羊、猪、兔、禽及其他动物多杀性巴氏杆菌感染的发生率分别为12.4%、55.4%、4.1%、4.1%、14.9%、5%，其中羊的占比最多；在各年份中，2009 年为动物多杀性巴氏杆菌感染的高发年份，患病率达37.2%。2009 年至2019 年，以匈牙利地区为例，相关资料报告中显示人类多杀性巴氏杆菌感染的发病率正在逐年升高。

2.2 资料报告中各组病例的回顾性分析

相关文献中记录了38 例多杀性巴氏杆菌感染病例（A 组），对文献中各病例信息进行数据归纳，可以发现：其中年龄小于1 岁的婴儿有15 例（约占39%）；1 ～16 岁的有3 例（约占8%）；17 ～54 岁有9 例（约占24%）；55 ～60 岁有2 例（约占5%）；60 岁以上老年人有9 例（约占24%）；成人病例的平均年龄为50 岁。

2002 年至2015 年，相关文献中报道了一组病例B 组（n=162），在该组病例中共分离出211 株多杀性巴氏杆菌，且各年份多杀性巴氏杆菌感染的发生率呈递增趋势；在细菌培养结果为阳性的病例中，n男=78 例（48.1%），n女=84 例（51.9%），其年龄中位数为57 岁。另一组病例C 组，入组时间为2015 年至2018 年（共30 个月），共纳入病例79 例（其中非动物咬伤病例有32 例），年龄范围为3 ～100 岁，其中n男=31（39.2%），n女=48（60.8%），动物咬伤病例（n=47）的年龄中位数为58 岁，非动物咬伤病例（n=32）的年龄中位数为74。相关研究中，C 组病例（n=79）、D 组病例（n=35）、E 组病例（n=20）共计134 例病例。在年龄分布方面，中老年人（46 人以上）易感染多杀性巴氏杆菌被而致病。综上，继发于动物咬伤、抓伤、舔舐伤口引起的局部多杀性巴氏杆菌感染，为研究期间的最普遍类型（n=114，70.4%）；局部感染者多为女性（n女=68，59.6%），年龄中位数是53.5 ；侵袭性感染者（n=48，29.6%）多为男性（n男=32，66.7%），年龄中位数为63，性别分别具有统计学差异（χ2=8.345，df=1，P=0.004），年龄分布也具有统计学差异（U=2142 ；P=0.029）。局部感染与侵袭性感染患者中并发症的发生情况：肺炎8 例、菌血症8 例、胸膜炎2 例、呼吸衰竭6 例、骨髓炎4 例、关节炎2 例，组间相比差异有统计学意义（χ2=72.59，df=1，P＜0.0001）。另外，多杀性巴氏杆菌感染患者还可能出现潜在疾病，如心血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤等。

3 总结与展望

3.1 多杀性巴氏杆菌感染致病及流行的主要危险因素

由上述研究可知，多杀性巴氏杆菌分布很广泛、易感动物很多，传播途径主要是与伴侣动物相处过程中被猫、狗咬伤、抓伤或舔舐伤口。大多数伴侣动物咬伤、抓伤均为轻微伤口，未能引起患者的足够重视，不会选择打针预防或求医检查，而出现早期症状多被认为是简单的感冒，直至病情恶化。当然也会有其他的情况，如动物所携带的病原菌未进入人体。狗咬伤可能引起骨折，因为狗咬伤过程中的能量较高，而猫咬伤多为刺伤，可引起腱鞘炎。与猫咬伤相比，狗咬伤造成伤口感染的几率较低。我们的调查结果也支持这一结论，因为猫咬伤或抓伤的患者较狗咬伤患者更容易发生多杀性巴氏杆菌感染。猫咬伤或抓伤比狗咬伤更危险，因为伤口往往较深，难以清洁，如淋巴管炎仅与猫咬伤有关。在伤害数量上，狗＞猫；在伤害程度上，猫＞狗。讨论并发症时，我们观察到狗咬伤后可能引起功能残疾，骨髓炎和截肢的发生率略高于猫咬伤后的比率。现阶段，伴侣动物经常被推荐给慢性病患者，因为动物疗法可能会给患者带来潜在的健康益处。老年患者也可以通过饲养伴侣动物来对抗孤独，但饲养伴侣动物会增加人类感染多杀性巴氏杆菌的风险。本研究结果显示，中老年人是多杀性巴氏杆菌感染的主要发病人群。此外，中老年人机体的各项功能减退，且多伴有慢性疾病，免疫力较低，因此会增加多杀性巴氏杆菌感染的发生风险，且感染后机体的免疫系统很难作出反应，其并发症的发生率和死亡率均较高。

3.2 人感染多杀性巴氏杆菌后的主要症状

可以推测，多杀性巴氏杆菌是一种可引起不同感染综合征的病原体。人被动物（主要是狗和猫）咬伤或抓伤后发生的软组织感染，是最常见的感染。多杀性巴氏杆菌感染后会引起一些并发症，包括脓毒性关节炎、骨髓炎、神经症状、潜在疾病（糖尿病）等。此外，多杀性巴氏杆菌感染也可能引起全身感染，包括菌血症、脑膜炎、心内膜炎、自发性细菌性腹膜炎及腹腔内脓肿等。这种微生物是妊娠期间引起菌血症的罕见原因。

3.3 多杀性巴氏杆菌感染的治疗方法与预防策略

3.3.1 治疗方法——抗生素 人多杀性R 性分离株对青霉素和氨苄西林的敏感性均较高，在抗菌治疗时需要先进行药敏试验。存在于牛和猪体内的分离株（10%～20%）具有一定的耐药性，在人类感染的多杀性巴氏杆菌中，青霉素耐药现象罕见。在多杀性巴氏杆菌的体外抗菌试验中，青霉素、氨苄西林、羧基和脲类青霉素等衍生物、第三代头孢菌素类抗生素、四环素类抗生素和氯霉素均表现出良好的体外敏感性。最小抑菌浓度数方面：头孢曲松＜0.012 mg/L、四环素＜0.09 ～0.25 mg/L，氯霉素＜0.25 ～1.56 mg/L。最小抑菌浓度数据显示，氨基糖苷类抗生素、红霉素、克林霉素和万古霉素对于多杀性巴氏杆菌的最小抑菌浓度可能不一致，但它们的值均超过1.56 mg/L。多杀性巴氏杆菌对其他抗生素，如第一代、第二代头孢菌素类抗生素和抗葡萄球菌青霉素具有中等敏感性。青霉素和氨苄西林是治疗软组织感染和脑膜炎的首选抗生素。若患者存在青霉素用药禁忌证，则建议用四环素替代。最小抑菌浓度数据显示，红霉素和半合成抗葡萄球菌青霉素如邻氯青霉素在软组织感染和脑膜炎的治疗中有一定的临床失败率，四环素不适用于脑膜炎等严重感染的治疗，青霉素和氨苄西林则具有较好的抗菌效果。

3.3.2 预防策略 “三早预防”思想是多杀性巴氏杆菌预防策略的基础，其次是针对传染源、传播途径、易感动物的预防。尤其要加强中老年人的健康教育，强调老年人和免疫功能低下者感染多杀性巴氏杆菌的风险较高，使其增加防范意识。另外，要预防被伴侣动物咬伤、抓伤或舔舐伤口。现阶段，在多杀性巴氏杆菌感染的预防中，人们多寄希望于寻找精准医疗策略，这些策略具有更好的临床模型，有助于研发出更有针对性的预防药物。其次，应针对更先进的支持性治疗方案进行更长时间的临床试验，以便更好地模仿败血症和多器官衰竭的后期阶段，并允许在现实环境中测试相关药物。临床前研究也可用于筛选存在于人类同系物中的治疗反应潜在生物标志物，如多杀性巴氏杆菌引起的严重脓毒症会引起免疫抑制，导致白细胞介素-7、粒细胞- 巨噬细胞集落刺激因子等出现异常，从而使免疫治疗成为可能，但这种治疗仅适用于存在免疫抑制的患者。

3.3.3 需要注意的问题 上述回顾性分析和数据具有一定的局限性，例如，住院病人的病历比门诊病人的病历更加完善，这可能导致门诊病人的病情和并发症情况被低估；在一些病例中，医疗记录不包含有关动物接触的信息（主要是在非咬伤的情况下感染多杀性巴氏杆菌），这可能导致动物接触的数量被低估；多杀性巴氏杆菌感染患者的数量可能比我们观察到的要高，因为部分农村地区的患者在被动物咬伤、抓伤后可能只在当地的一些小诊所接受紧急治疗，没有保存下来更多的医疗数据，或患者忽略被动物咬伤、抓伤的危险性，不去医院处理伤口。今后我们应进行更为详细、系统、完善的研究，以便进一步明确人多杀性巴氏杆菌感染的途径、现状、危害及防治措施。