体外膜肺氧合治疗中镇静药物和镇静策略的研究进展

李青华 靳晨彦 王艳军 常 虹 崔林雨 郭文治

1.山西医科大学麻醉学院，山西太原 030001；2.解放军总医院第七医学中心麻醉科，北京 100010

2020年体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）管理指南[1]指出镇静是ECMO辅助治疗的重要组成部分，合理的镇静不仅可以减轻焦虑与躁动，降低应激反应，还能提高人机协同性，保证机械通气及其他高级生命支持治疗的有效性和安全性。临床ECMO实践过程中，镇静药物血药浓度难以控制，长时程镇静会造成药物清除率和耐受性改变，ECMO设备安装、撤出以及抢救过程导致的患者血流动力学不稳定等，这些因素使得临床镇静管理工作面临不小的挑战。因此，需要不断地积累经验，通过更多大样本、多中心的研究探索适合的镇静模式，优化镇静策略，合理用药。

1 ECMO辅助治疗中常用镇静药物

1.1 苯二氮类

劳拉西泮大剂量注射后通常会出现低血压和肌阵挛等不良反应，并会出现慢性停药综合征及丙二醇中毒问题。但考虑到劳拉西泮在回路的吸附量和总体药物损失最小，且对新生儿具有相对安全和有效的镇静作用，因此可用于ECMO的初始镇静。

1.2 丙泊酚

丙泊酚作为镇静药在ECMO中的应用受到一定程度的限制。①由于其高度亲脂性和高蛋白结合率的特性，使得大量药物被隔离在ECMO设备中[5]；②目前不推荐作为3岁以下儿童的镇静药物使用；③长时间静脉持续输注可能导致丙泊酚输注综合征。但鉴于其起效快、作用时间短，撤药后能快速清醒，丙泊酚更适合在ECMO拔管前即刻使用。当作为持续镇静药使用时，需密切监测血清三酰甘油浓度，以降低ECMO回路凝血、胰腺炎和肝功能障碍的风险。

1.3 氯胺酮

氯胺酮在ECMO中是一种潜在的有前途的辅助镇静剂，因为它具有催眠、镇痛、遗忘、支气管扩张特性且呼吸抑制作用较小。近年来，氯胺酮被发现还具有神经保护、免疫调节和抗抑郁作用，以及增加血压、心率和心输出量的能力。Floroff等[6]研究表明，在ECMO期间，低剂量氯胺酮就可以实现深度镇静。然而，考虑到氯胺酮易躁动、致幻等特性，目前在ECMO患者中的应用报道较少，新型药物艾司氯胺酮精神方面的副作用显著减少，有望成为ECMO中新的镇静选择。

1.4 右美托咪定

右美托咪定通过激活中枢α2受体产生镇静作用。体外ECMO药代动力学变化评估表明，右美托咪定在ECMO回路中有很大程度的药物隔离，但它对血流动力学影响小，无遗忘和呼吸抑制作用，并且兼具镇痛、抗焦虑、抗交感作用，在镇静的同时可保持患者可以被唤醒，可减少患者谵妄的发病率和持续时间[7]。这些特性使得右美托咪定对需要轻中度镇静和处于拔管期的ECMO辅助患者起着独特的作用，在ECMO维持期间，建议与咪达唑仑联合使用以便取得更好的疗效并减少心动过缓、低血压等不良反应的发生。

1.5 巴比妥类药物

巴比妥类药物过去被广泛使用，特点是可以降低脑血流量、脑代谢率和颅内压。然而，巴比妥类药物显著的负性肌力作用，以及会导致肺部感染和肾、肝功能不全的发病率增加从而限制了其应用[8]。当苯二氮类药物与麻醉剂联合使用不能提供足够的镇静时，巴比妥类药物作为辅助用药可能对ECMO患者有效。苯巴比妥的一个独特优势是能够利用血清药物水平进行药物监测，从而增加使用该药物的安全性。在使用传统的镇静药物无法达到足够深度镇静的患者中，苯巴比妥可能是一种潜在的选择。

1.6 依托咪酯

LaRochelle等[9]首次报道了接受ECMO治疗的患者在标准镇静方案失败后，成功使用依托咪酯进行了长期持续的镇静管理。通常依托咪酯不应被视为ECMO患者的标准镇静药，但在其他选择失败后极难管理的患者中可能会考虑使用。必须特别注意观察肾上腺功能不全，还应考虑丙二醇累积产生的毒性。同时监测患者的血浆渗透压，如果患者出现无法解释的渗透压间隙改变，应停止使用依托咪酯。

1.7 吸入性镇静剂

挥发性麻醉剂如异氟醚或七氟醚的使用在ECMO治疗中是一个全新的镇静概念。越来越多的研究显示，吸入麻醉药物对ECMO辅助患者的镇静实践产生积极作用。首先，使用挥发性药物进行镇静可提供快速诱导和恢复、良好的镇静水平控制、实现深度镇静的能力。其次，可以调节全身血管阻力、扩张支气管、保护心肺功能[10]，并减少其他镇静和镇痛药物的使用。从而有利于急性呼吸窘迫综合征患者和接受ECMO辅助治疗的患者。Meiser等[11]的研究表明，拔管时间和ICU停留时间随着吸入性镇静药的使用而缩短。长期使用异氟醚镇静的危重患者的病死率可能低于使用丙泊酚或咪达唑仑静脉镇静的患者[12]。Scherer等[13]的观察性研究比较了异氟醚和静脉镇静的差异，结果显示二者在并发症、儿茶酚胺剂量或ECMO流速方面无差异，但异氟醚在副作用和可控性方面似乎有轻微优势。另一项研究[14]表明，使用吸入式镇静进行长期镇静也是相对安全的，应建立密切监测，通过优化吸入镇静剂量将不良反应降至最低。

1.8 其他镇静药物

2 ECMO中常用镇静药物的药理学特点

在ECMO治疗过程中，由于设备、患者及药物等因素的共同作用，镇静药物的药代动力学和药效学特性会发生改变[15-16]。主要概括为以下几个方面。

2.1 药物在回路中的隔离

药物表面与相关生物材料的相互作用，药物分子在ECMO回路中的大表面积上的非特异性吸附使得药物可被隔离在体外循环机中，导致血浆药物水平降低。

2.1.1 药物因素 药物隔离受给药药物的物理化学性质影响[17]，包括分子大小、生理pH下的电离度、亲脂性和血浆蛋白结合程度。辛醇-水分配系数和血浆蛋白结合百分比表示的亲脂性程度对ECMO回路中的药物隔离有显著影响，ECMO回路的离体模型表明，具有高辛醇-水分配系数和/或高度蛋白结合率的药物表现出较高的回路隔离可能性，即亲脂性药物的平均药物损失更高[18]。

2.1.2 设备因素 ECMO回路组件（包括管道、氧合器和泵头）增加了药物吸附和隔离的表面积，回路组件的类型和使用时间，以及回路预充液（液体类型、pH值、电解质、温度等），均可能会影响药物隔离水平。体外研究表明，塑化聚氯乙烯管道的直接吸附似乎是造成大部分损失的原因，而硅膜氧合器作用似乎很小[19-20]。

2.2 分布量的改变

ECMO回路中，添加预充液会使分布量增加。由于循环容量增加，血液稀释，药物浓度得到进一步稀释。反复输注悬浮红细胞、冷沉淀和血小板，以及患者失血、失液等情况都会引起分布量的改变。

2.3 药物清除率的改变

患者肝、肾、脑血流和器官功能的改变，血清蛋白浓度和蛋白质结合率的影响，以及肾脏替代治疗和长期使用体外回路导致的全身炎症等都可引起药物血浆清除率发生改变。如长期使用ECMO可能导致肾脏灌注减少，随后肾依赖性的药物清除率降低[21]。

2.4 其他因素

在ECMO辅助治疗过程中，长时间镇静会导致患者的药物耐受性增加，从而降低镇静效果，最终导致所需镇静药物剂量不断增加。静脉-静脉ECMO （V-V ECMO） 模式与静脉-动脉ECMO（V-A ECMO）模式相比，似乎也需要更高的剂量[5]。此外，镇静药物与其他药物（如抗凝剂、抗生素和肌肉松弛剂）的相互作用，也使得药代动力学情况更加复杂化。

3 镇静策略

3.1 常规镇静深度

《中国心脏重症镇静镇痛专家共识》[22]推荐ECMO不同阶段选择不同的镇静策略，原则是要第一时间减少患者应激进而减少心肌耗氧，因此在ECMO建立阶段推荐使用深镇静，而维持阶段为减少不良事件发生率推荐使用中度或浅镇静，撤离阶段为避免患者的应激反应偏向于采用较深镇静。在ECMO维持阶段对不同患者的镇静目标也有差异，肺移植患者多倾向于浅镇静，心脏移植患者推荐以深度镇静为主。体外生命支持组织建议在插管期间和插管后的最初12～24 h内对患者进行充分镇静，以期达到减少耗氧量、优化通气、血流动力学更平稳的目的[23]，待病情稳定后，停用所有镇静药以便进行详细的神经系统检查，根据患者状态决定是否再次使用镇静药物。

3.2 每日镇静中断方案

每日镇静中断是一种通过中断或减少镇静药物以达到每日唤醒目标的方案。在未使用ECMO的成人中，每日镇静中断方案可改善短期和长期预后。在使用ECMO治疗的过程中，已有研究表明新生儿ECMO插管后停止使用镇静剂和镇痛剂也不会增加并发症的风险，但在成人中，为防止意外拔管和出血并发症大多数患者被长时程镇静。长时程镇静是呼吸机相关性肺部感染的独立危险因素，因此进一步探索每日镇静中断方案的安全性和可行性对于ECMO治疗中长时程镇静的患者意义重大。

3.3 “清醒ECMO”

“清醒ECMO”是指在ECMO辅助过程中保持患者清醒并保留自主呼吸。一项历史对照的回顾性分析显示，“清醒ECMO”作为一种新的应用策略，可以避免与镇静、插管和机械通气相关的药物中毒、咽喉损伤、呼吸道感染等不良反应，因此患者的生存率比机械通气患者更高[24]。近年来在我国，“清醒ECMO”的理论和技术日趋成熟和完善，应用范围也逐渐扩大。然而，无镇静策略虽然有利于缩短住院时间，但不利于预防谵妄的发生，且由于心-肺-药物-ECMO系统间交互作用的复杂性，以及呼吸监测和患者管理的困难性，“清醒ECMO”策略仍然面临不小的挑战[25]。

4 总结与展望

综上所述，ECMO中各类镇静药物的应用在国内外已得到初步的研究，镇静效果与药物代谢动力学变化密切相关。若想达到相同的镇静水平，ECMO患者的镇静需求通常比非ECMO患者大得多。同时，临床上需要经常判断镇静程度并随时调整药物种类与剂量，基于证据的药物选择可以最大限度地减少回路中的隔离，并能够保证安全性和有效性。

对未来关于ECMO期间镇静管理的研究展望：①扩大样本量，开展多中心研究，以进一步调查接受ECMO支持的患者使用各种镇静药物的效果和不良反应发生率；②对应用场景进行分类，研究不同疾病、不同治疗目的、ECMO不同工作模式下适用的镇静药物；③还需要更多的工作来描述ECMO相关的药效学改变，同时提高对ECMO患者病理生理学的认识；④从材料学上进一步探索增加药物靶浓度的新技术，减少药物在回路中的隔离；⑤目前的镇静策略可能有助于实现总体镇静目标，还需要进一步的研究来全面评估这些策略在临床实践中的作用。