替雷利珠单抗致免疫性肺炎1例

马 超 向 兰 杨青斌 李 进 徐 静

1.贵州中医药大学，贵州贵阳 550002；2.贵州中医药大学第二附属医院肿瘤科，贵州贵阳 550001

近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为肿瘤治疗领域带来的新的希望，ICIs通过加强人体自身免疫系统对肿瘤的特异性免疫应答来消除体内肿瘤细胞，以抑制“肿瘤免疫逃逸”[1]。因其在临床上取得良好的治疗效果，ICIs已逐渐成为治疗恶性肿瘤的主要方式之一[2]。但ICIs在增强肿瘤特异性免疫反应的同时，也非特异性地激活免疫系统，导致免疫稳态被破坏，从而引起免疫相关性不良反应（immune-related adverse events，irAEs）[3]。其中免疫性肺炎是irAEs中的一种罕见且有致命威胁的严重不良事件，在程序性死亡受体1（programmed death receptor1，PD-1）/程序性死亡配体 1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制剂相关死亡事件中占35%[4]。免疫性肺炎的临床症状主要包括：呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）、发热（12%）、胸痛（7%），偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭，但是约有1/3的患者无任何症状，仅有影像学异常[5]，目前并无特异性的病理诊断可确定患者是否为免疫性肺炎。本文报道1例应用替雷利珠单抗致免疫性肺炎的病例，以期对临床医师诊断和治疗替雷利珠单抗致免疫性肺炎有所帮助。

1 病例资料

患者，男，69岁，2021年3月因“反复咳嗽，咳痰间断痰中带血1+年，加重2+月”就诊于贵州中医药大学第二附属医院肿瘤科（我科），支气管镜检查及病理活检回示：1.主支气管膜部新生物凸出管腔；2.双肺支气管多发新生物凸出管腔伴局部狭窄。细胞学检查示：见癌细胞，非小细胞癌，倾向鳞癌。免疫组化结果：异型细胞呈CK（+），P40（+），P63（+），CK5/6（+），CD56（局灶）。结合相关检查结果，明确诊断为：右上肺鳞癌右侧肺内、肺门、纵膈淋巴结转移T3N2M0 ⅢB期，于2021年4月14—15日于我科排除相关禁忌后，予第1周期“替雷利珠200 mg+白蛋白结合型紫杉醇300 mg+顺铂110 mg”方案免疫+化疗。化疗后出现药物性肝损害，予保肝治疗及对症治疗后好转出院。于2021年5月7—8日行第2周期“替雷利珠200 mg+白蛋白结合型紫杉醇300 mg+顺铂110 mg”方案化疗，化疗后出现药物性肝损害、Ⅰ度消化道反应，积极予止泻、护肝治疗等对症治疗，好转出院。2周期治疗后比较患者治疗前后影像学资料，肺内肿瘤较前缩小，纵膈淋巴结体积较前缩小，2周期治疗后疗效评价（按RECEST标准）为部分缓解（PR）[6]。于2021年6月1—2日行第3周期“替雷利珠单抗200 mg+白蛋白结合型紫杉醇300 mg+顺铂110 mg”方案化疗。

为行第4周期治疗，患者于2021年6月17日再次入院，入院体检：体温36.7℃，脉搏94次/min，呼吸20 次 /min，血压 103/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血常规：红细胞计数3.53×1012/L↓，血红蛋白浓度106 g/L↓，红细胞比容0.32 L/L↓，血小板分布宽度9.7 fl↓，大血小板比率18.40%↓，淋巴细胞百分比9.20%↓，单核细胞百分比16.50%↑，淋巴细胞绝对值0.8×109/L↓，单核细胞绝对值1.35×109/L↑。纤维蛋白（原）降解产物测定+血浆鱼精蛋白（3P）副凝试验+D-二聚体+凝血象：纤维蛋白原7.63 g/L↑。生化全套+C反应蛋白（CRP）：谷草转氨酶53 U/L↑，球蛋白36.4 g/L↑，白球比例1.19↓，总胆汁酸26.9 μmol/L↑，肌酸激酶223 U/L↑，尿素8.47 mmol/L↑，估算肾小球滤过率78 ml/min，钠134 mmol/L↓，铁4.0 μmol/L↓，葡萄糖6.44 mmol/L↑，全程C反应蛋白179.39 mg/L↑。尿常规：维C2+（40）mmol/L↑。大便常规+隐血：隐血试验OB弱阳性（±）。肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶19.30 ng/ml↑。肺功能：1.混合性通气功能障碍。2.重度小气道堵塞（FEV1%VC MAX实测值46.71）。查体：双侧胸廓对称成桶状，双肺呼吸音粗，双肺呼吸音粗，双肺叩诊呈浊音，双下肺可闻及湿性啰音，未闻及哮鸣音。症见：呼吸短促，咳嗽、咳痰，咳白色泡沫样痰，肢软乏力，精神睡眠可，饮食差，二便调。余无明显异常。入院诊断：右上肺鳞癌右侧肺内、肺门、纵膈淋巴结转移T3N2M0 ⅢB期，慢性阻塞性肺疾病，双肾囊肿。

根据患者CRP结果、症状及查体，考虑肺部感染，予头孢他啶静滴抗感染治疗。2021年6月19日查细菌培养+真菌培养回示：聚团泛菌、阴沟肠杆菌复合菌，真菌培养阴性。2021年6月23日行胸部CT回示：参阅患者2021年5月28日CT，较前片新增右肺上叶涉舌段感染。结合患者症状、体征及相关检查结果考虑：免疫性肺炎（考虑与替雷利珠单抗有关），予甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg/d静脉滴注抗炎治疗，暂予停用替雷利珠单抗治疗，于2021年6月30日行“白蛋白结合型紫杉醇300 mg+顺铂110 mg”化疗治疗。2021年7月1日复查感染性标志物，细菌培养、真菌培养等实验室检查结果未见明显异常，使用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg/d静脉滴注1周，根据《免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》[7]改予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg/d静脉滴注，2021年7月5日复查CRP未见明显异常。2021年7月7日予逐渐减量口服甲泼尼龙片（7月7—14日40 mg/d，qd，7月15—21日 20 mg/d，qd）。2021年 8月4日复查胸部CT提示：左肺免疫性肺炎较前完全吸收，评估患者病情后，于2021年8月5—6日、2021年9月14—15日继续行第5、6周期“替雷利珠200 mg+白蛋白结合型紫杉醇300 mg+顺铂110 mg”治疗，后续治疗中患者未出现免疫性肺炎相关症状。

2 讨论

2.1 不良反应相关性分析

免疫性肺炎是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件，在PD-1/PD-L1抑制剂相关死亡事件中占35%。临床研究数据显示，接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的患者，肺炎发生率小于5%，3级以上的肺炎发生率为0～1.5%[8-12]。与PD-L1抑制剂相比，接受PD-1抑制剂单药治疗的患者免疫性肺炎的发生率更高[13-15]。据研究表明，免疫性肺炎可能发生在治疗的任何阶段，其中位发生时间在2.8个月左右。免疫性肺炎的高危人群包括：①接受EGFR-TKI联合ICIs治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者[16-17]；②既往有慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺纤维化、鳞癌患者，既往接受过胸部放疗、联合治疗的患者，或现在有肺部活动性感染的患者等[18-19]。本例患者在使用3周期“替雷利珠200 mg+白蛋白结合型紫杉醇300 mg+顺铂110 mg”联合治疗后，查胸部CT提示：左肺上叶出现片状浸润影，患者出现呼吸短促，咳嗽、咳痰，咳白色泡沫样痰，肢软乏力等症，患者症状时间具有关联性。虽细菌培养+真菌培养回示：聚团泛菌、阴沟肠杆菌复合菌，真菌培养阴性，但是聚团泛菌、阴沟肠杆菌复合菌感染多由免疫功能低下患者感染，如使用免疫抑制剂等患者，后续使用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗有效，进一步证实其肺炎具有免疫相关性。而白蛋白结合型紫杉醇和顺铂的主要不良反应为骨髓抑制、消化道反应和神经系统毒性、肾毒性等，且患者既往有COPD的免疫性肺炎高危因素，因此考虑患者可能为使用替雷利珠单抗所致的免疫性肺炎。

2.2 免疫检查点抑制剂致免疫性肺炎的发病机制及治疗原则

目前对于免疫性肺炎的致病机制尚未阐明。研究表明可能是因为其他健康组织和肿瘤中的交叉抗原会被活性增强的T细胞进行针对攻击、既往有自身抗体水平的升高、过度分泌相关炎性细胞因子等机制造成免疫性肺炎[20]。也有相关研究表明免疫性肺炎的发生可能与肺部和肿瘤相关微环境存在一定联系[21]。

糖皮质激素是治疗免疫性肺炎的基础用药，使用规律、足量的糖皮质激素治疗可控制70%～80%的免疫性肺炎[22]。根据《免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》[7]的指导原则可将免疫性肺炎分为5个等级：对于影像学改变局限于单个肺叶或＜25%肺实质并且无相关临床表现的Ⅰ级（G1）患者，建议随访和监测并暂停免疫治疗；对于影像学改变范围达到多个肺叶并且改变范围25%～50%的肺实质，还出现新的临床症状的Ⅱ级（G2）患者暂停ICIs治疗，直至降至≤G1，予甲基泼尼松龙1～2 mg/（kg·d）治疗48～72 h后，若症状改善，4～6周内按每周5～10 mg逐步减量；出现严重并发症状，累计 ＞50%肺实质的Ⅲ～Ⅳ级（G3、G4）患者，永久停用ICIs治疗，针对感染病因尚未完全查明的肺炎，应加用经验性抗感染治疗，予2 mg/（kg·d）甲基泼尼松龙治疗，治疗48～72 h后，如果症状缓解并且继续治疗直到症状缓解为≤G1，4～6周内按每周5～10 mg逐步减量，如治疗48 h无症状改善，应尽早加用吗替麦考酚酯、英夫利昔单抗或静脉注射免疫球蛋白[23]。

3 结语

替雷利珠单抗注射液说明书中说明接受替雷利珠单抗联合治疗的259例患者中发生肺炎（非感染性）的概率为2.3%，为偶见发生。而目前国内少见使用替雷利珠单抗致免疫性肺炎的相关报道，故本文总结本例患者的临床诊断和治疗经验，以期对后续的临床工作有所帮助。该患者根据《免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》[7]评估为G2，使用激素治疗症状缓解后，替雷利珠单抗可在评估后继续使用，本例患者在后续药物治疗过程中并未再次出现免疫性肺炎，提示即便在出现替雷利珠单抗导致的免疫性肺炎后，临床医生及时诊断并处理也可取得较好的预后治疗效果。