前庭性偏头痛相关基因的研究进展

韦东瑶 安 宁 鞠 琦 李 源 田依凡 张雪艳 祝传禛 孔非梦 杨印东▲

1.牡丹江医学院，黑龙江牡丹江 157000；2.牡丹江医学院附属红旗医院神经内科，黑龙江牡丹江 157000

既往的研究发现在偏头痛的患者中有10%～20%是前庭性偏头痛（vestibular migraine，VM）[1]，VM是一种良性前庭功能性疾病，以反复出现的前庭症状、偏头痛、偏头痛持续时间以及排除其他原因的头痛进行确诊，也可单独引起偏头痛性先兆症状（如畏光畏声、视觉先兆等）或眩晕症状。研究发现，眩晕发作与偏头痛（异颅症）、畏光症（在黑暗中感到放松）、可能的视觉先兆（他们眼前漂浮飘动的线）、恶心、呕吐，甚至眼球震颤有关[2]。目前研究表明VM与SCN1A基因、SLC1A3基因、PBMC基因表达谱、早期生长反应基因1（Egr1）、CAV1基因、KCNA1基因、TRPM7基因、CACNA1A基因与ATPlA2基因等基因相关。掌握这些基因的相关性，既可以准确诊断VM，减少误诊、漏诊，也可以研发具有高度选择性的治疗VM的药物。

1 离子通道相关候选基因

1.1 SCN1A基因

SCN1A基因编码1型神经元电压门控钠离子（Na+）通道（NaV1.1）的α亚基，其遗传变异与人类癫痫发作的一系列相关疾病有关[3]。偏头痛与癫痫都是由于皮层神经元过度兴奋这一相似的生理基础所引起的病变，有研究[4]发现SCN1A基因突变也可导致家族性偏瘫偏头痛（FHM）亚型中的第三亚型。Riva等[5]使用重组基因测序法研究遗传性癫痫家族的基因，发现SCN1A基因的S5-S6段错义突变，认为可以影响Na+通道的活性，使癫痫患者同时患有前庭性偏疼痛，但是本研究没有对S5-S6段的功能进行具体研究，还需要进一步确认。此外癫痫基因中最常见的突变基因是SCNIA基因[6]，SCNIA基因也称为“超级罪犯基因”。目前该基因已经发现约900多种突变[7]，可导致癫痫表型异质性，临床表现多样化，轻者表现为热性惊厥，重者表现为婴儿严重肌阵挛性癫痫，以及Dravet综合征。

1.2 CAV1基因与KCNA1基因

钙离子（Ca2+）通道[8]由10个基因编码，产生3个电压门控钙通道亚家族：CaV1、CaV2和CaV3，与偏头痛有关的钙离子通道是CaV1通道，由CAV1基因编码，当细胞膜上瞬时电位受体（TRP）通道[9]受到疼痛的刺激产生兴奋性活动并发生传导时，CAV1基因发生表达，CaV1通道在突触后树突和树突棘中形成信号复合物，使钙离子诱导长期电位增强，使细胞内Ca2+和Na+的浓度升高，从而产生偏头痛，还可通过引导Ca2+从质膜通道进入细胞内的驱动力和控制电压门控通道的依赖性使KCNE基因表达，使细胞外的K+浓度升高，触发神经元的异常兴奋性，从而可能导致VM发作。最新的研究[10]发现KCNA1基因也编码电压门控钾通道，其基因序列突变导致1型发作性共济失调（EA1），也与癫痫和发育迟缓有关，该项研究的学者已经发现了一些特异性激活的小分子，填补了该领域的空白，并为潜在的未来EA1治疗药物的开发提供了可能的先导化合物和新的化学空间。

1.3 CACNA1A基因与ATPlA2基因

家族性偏瘫偏头痛（FHM）是一种常染色体显性遗传的偏瘫偏头痛，国际头痛疾病分类-3根据与之相关的基因突变将FHM分为4个亚型。研究[4]发现位于染色体19p13上的CACNA1A基因突变与FHM1亚型有关，FHM2亚型与染色体1q23上的ATP1A2基因突变有关。CACNA1A基因编码P/Q型电压门控Ca2+通道的α-1A亚基，最新一项研究[11]筛选了15例发生CACNA1A基因突变的FHM患者，通过分析CACNA1A的外显子序列，发现了有12例存在Thr501Met突变，认为基因突变可能改变了P/Q型钙通道亚基的跨膜构象特征，导致了偏头痛。ATP1A2基因负责编码钠/钾ATP酶的α2催化亚基，属于P型ATP酶家族，是一种膜结合蛋白[12]。该基因目前发现存在大约90种突变，ATP1A2基因突变也可导致儿童交替偏瘫（AHC），伴有或不伴有癫痫的智力发育迟缓，可与FHM的临床症状有部分的重叠[13]。Li等[14]研究通过同源性建模，来确定FHM患者不同表型的10个ATP1A2基因错义突变的位置分布，发现了突变的表型中家族性占67.5%，散发性占32.5%；癫痫和智力障碍相关表型多见于家族性病例，分别占48.2%和21.4%；研究还发现在不同的FHM表型中存在不同程度的Na+/K+ATP酶功能缺失，且Na+/K+ATP酶活性的变化与FHM表型的严重程度相关，但是该基因导致与智力残疾相关的突变出现更严重的功能损害，目前尚不明确仍需要进一步研究。

2 编码蛋白的相关候选基因

2.1 SLC1A3基因

SLC1A3基因编码氨基酸转运蛋白EAAT1，使其参与突触间隙中谷氨酸的再摄取。De Vries等[15]的研究利用候选基因方法在偏头痛患者的SLC1A3基因中发现了一个杂合的P290R错义突变（将半胱氨酸替换为丝氨酸），使谷氨酸的再摄取减少，从而引起偏头痛，该研究证实偏头痛患者存在SLC1A3基因突变。Sutherland等[16]通过全外显子组测序，用韦斯数据评估，也证实了偏头痛的患者中存在SLC1A3基因突变。国外有研究[15]发现一名患有严重发作性和进行性共济失调（EA）、癫痫、交替性偏瘫和偏头痛的患者，其编码谷氨酸转运体EAAT1的SLC1A3基因也存在突变。

2.2 PBMC基因表达谱

国外的一项研究[17]从82名VM患者和66名对照组的血清中分离出PBMC基因表达谱的RNA，发 现 VM 患者 的 CCL5、IL-10、IL-1β、IFN-γ、CCL2、CCL3、CCL4和IL-4的表达水平较健康组的表达水平升高，并且可以通过这些细胞因子的升高水平不同可以与美尼尔病进行鉴别。Greco等[18]通过研究56名偏头痛患者的外周血单个核细胞中降钙素基因相关肽（CGRP）的血浆水平以及miR34a-5p和miR-382-5p的表达，发现在总体人群中，CGRP血浆水平与miR-382-5p和miR-34a-5p显著正相关，认为偏头痛患者的降钙素基因相关肽（CGRP）的血浆水平以及miR34a-5p和miR-382-5p的表达升高。但目前基因表达谱上的具体多少个基因有特异性表达还尚未完全确定，还需继续研究。

2.3 Egr1

Egr1又叫作锌指结合蛋白克隆268（即zif268），属于即时早期基因（IEG），是编码转录因子蛋白的基因之一。最初发现于细胞培养中，后被证实可以由各种刺激激活（如生长因子、神经递质、激素、细胞毒性代谢物和分化因子等），在神经元活动时可发现Egr1的表达[19]。Sosthenes等[20]的研究发现皮质扩布抑制（CSD）可能使皮层中Egr1的表达升高，从而引起偏头痛。最新的一项研究[21]以Egr1-EGFP转基因小鼠为研究对象，对其基因荧光标记并进行了详细验证，发现了Egr1启动子驱动的EGFP mRNA表达水平与内源性Egr1 mRNA的转录相关；刺激前后3 h内Egr1-EGFP信号的变化与刺激诱导的神经元活性呈正相关；提出了对Egr1-EGFP报告系统的使用改进，这对以后研究其与偏头痛的关系以及其他方面或许会有很大的进展。

3 受体相关的候选基因

3.1 TRPM7基因

TRPM7基因编码的瞬时受体电位M7属于TRP通道的亚家族，具有阳离子渗透性和激酶活性的双重作用，可在组织中广泛表达并参与多种细胞功能，如维持Mg2+、Ca2+稳态，通过细胞核的切割激酶结构域调节核内转录[22]。研究[23]表明TRPM7不仅维持人体内Mg2+的稳态，也在胚胎发育、心脑血管疾病和癌症中发挥着关键作用。国外最新研究[24]从韩国三代同堂的家庭中招募了6名VM患者，使用全外显子组测序及数据分析，发现了TRPM7基因突变是第25外显子的无义突变，导致提前出现终止密码子，并失去该蛋白的功能，可能通过影响细胞内Ca2+和Mg2+稳态来参与VM的发作，但是这项研究存在主观影响，有一些潜在的局限性，该研究的学者没有进行功能研究来确定基因变异的致病性，可能很难确定变异的致病性，故TRPM7基因的突变是否具有致病性，还需要进一步的研究。

3.2 5-羟色胺受体（5-HT）基因

目前发现的5-HT受体有离子型受体和代谢型受体[25]，每一类又分为不同的亚型，共有18种受体亚型，研究[26]发现5-HT受体6（5-HTR6）与疼痛的发生密切相关，5-HTR6的基因表达位点位于1p36-p35染色体上，可编码G蛋白偶联受体家族的蛋白，存在于尾状核和杏仁核、额叶皮质等组织中，WU等[27]通过收集92例VM患者与100例体检健康人群的一般临床资料，检测血浆5-HT水平，使用TaqMan-MGB探针检测到5-HTR6 rs770963777的多态性，证实了5-HTR6 rs770963777（C/T）基因多态性与VM发病相关，而其他的5-HT受体是否对于前庭性偏头痛有影响，还有待于进一步研究。

4 其他相关基因

目前发现一些染色体基因位点如5q35和22q12与VM的发生相关，Bahmad等[28]在2009年报告了5q35染色体上有家族性偏头痛眩晕的第一个位点，通过获得23名家族性偏头痛中患者的临床资料，对他们的DNA进行基因分型，发现该疾病基因位于rs244895和D5S2073位点之间，这是一项为期12年的家族随访研究确定了VM的进展，并证实了该疾病基因与5q35染色体的关联，虽然该研究发现了最小的疾病基因间隔为12.0 MB，但是这个间隔还是很大的，还需要进一步的研究，以期缩短疾病基因位点的间隔，能够为疾病的治疗提供新的思路。Lee等[29]的研究根据偏头痛与良性复发性眩晕（BRV）的相关性和遗传性以及偏头痛相关基因位点与BRV基因位点等位，并且偏头痛在良性复发性眩晕患者和相关家庭成员中更常见，由此猜测偏头痛与BRV的一种等位基因可能是22q12。他们通过20个多代家族对BRV易感位点进行了一次密集的全基因组连锁扫描，经参数与非参数连锁（NPL）分析，并未发现22q12是偏头痛与BRV的等位基因，但是在BRV患者基因里检测到的16q12染色体上的一个NPL的峰值比先兆性偏头痛 BRV家系成员的染色体16q12的峰值小，由此验证16q12染色体位点可能有一个更广泛的易感基因可以导致偏头痛和眩晕，然而这种基因重叠发生的概率很高，所以为了确定是否存在BRV患者与VM的致病等位基因，还需要进行更多的以家族和群体为基础的连锁和关联研究。

5 结语

VM的发病机制目前认为有以下几种[30]：皮质扩布抑制学说、神经递质异常学说、三叉神经血管功能障碍学说、离子通道功能不全学说、遗传学学说、中枢信号整合异常学说。但是通过遗传学研究表明，VM是主要是一种家族遗传性的多基因疾病，虽然现在有许多对于VM的基因的相关研究，但是还远远不够，还需要进一步的深入研究，而且有些已知基因尚存在争议，还需要大量的研究来证实与VM的关系，并且有些偏头痛患者还同时存在其他的症状，如偏瘫、共济失调、癫痫、认知障碍等，这些也需要详细解释基因的相关性，以及了解了前庭性偏头痛的基因，对于其治疗是否可以进行改进，是否可以进一步研究出针对不同基因导致的前庭性偏头痛的基因靶向治疗，都需要进一步深入研究。