血府逐瘀汤药理机制的研究进展

王涛，韩晓江，李妍怡

（1.商洛学院健康管理学院/陕西“四主体一联合”秦岭健康食品配料及核桃产业技术校企联合研究中心，陕西商洛 726000；2.甘肃省中医院，甘肃兰州 730000）

商洛市地处秦岭腹地，常年雨量充沛，有“天然药库”之称，具备发展现代中药产业的独特地域资源优势。而秦岭山里，中草药种类更是达3 210种，其中包含有甘草、当归、桔梗、柴胡、地黄等，也有野生的赤芍、川芎等，丰富的中药材为开发中药提供了丰富的原材料。由桔梗、当归、甘草、柴胡、生地等11味中药组成的血府逐瘀汤具有活血化瘀、理气行滞、调畅气血的功效，是中医学行气活血法的经典代表方。秦岭特定生境下的中药材，性味醇厚，具有独特的气力性理，是保证中药配方发挥临床效果的重要前提。因此，为深入挖掘发扬传统中医药的潜力与优势，充分利用秦岭中药自然资源价值功效，本文系统总结了近年来血府逐瘀汤药理机制研究，通过深入挖掘血府逐瘀汤量效关系、作用靶点、作用通路等，为研制血府逐瘀汤成药剂型提供科学依据，并为血府逐瘀汤作用靶点及通路的进一步研究提供参考。积极发挥中医药养生治病“未病先防”的优势，依托自然资源、环境气候等天然优势条件，对于进一步延伸商洛市中医药制造产业链，促进商洛市中医药产业健康快速发展、助推“康养之都”建设具有重要意义[1]。

1 血府逐瘀汤的组成及临床应用

血府逐瘀汤是四逆散与桃红四物汤的加味方，方中以桃仁、红花、赤芍、川芎为君，活血化瘀，畅通血脉，气为血帅，以桔梗、柴胡、枳壳、牛膝为臣，理气行滞，其中桔梗开胸膈，宣肺气，以行上焦气滞；牛膝导瘀下行，以通下焦气滞；生地、当归为佐，养血和血，俾活血不伤血；甘草为使，调和诸药，防止他药伤胃，诸药相配，共奏活血化瘀、理气行滞、调畅气血之功。《医林改错》认为血府逐瘀汤主治疾病19种[2]。依据临床表现，其中的胸痛、胸任重物、胸不任重物在现代医学中应为冠心病引发的胸前区不适，天亮出汗、食自胸右下、心里热、瞀闷、急躁、心跳心忙、夜不安、俗言肝气病、干呕、晚发一阵热应为抑郁焦虑所引发的躯体障碍，呃逆、饮水即呛为脑血管疾病、衰弱等所致的吞咽障碍；衣睡多梦、不眠为失眠症的表现。

1.1 冠心病

血府逐瘀汤作为五逐瘀汤之首，对于原文著述“胸任重物”“胸不任重物”的“气滞血瘀型”胸痹心痛的临床效果，已经得到大量临床实践的证实。刘智刚等[3]通过对于干预前后心功能指标水平（LVEF、SV、CO）、 情绪障碍自评量表（SAS、SDS）、低密度脂蛋白（LDL-C）、可溶性细胞间黏附分子-1（s ICAM-1）和血清乳酸脱氢酶（LDH）活性因子水平等为评价指标，证实血府逐瘀汤加味对于治疗冠心病PIC术后心功能，改善患者情绪障碍和血脂水平具有显著作用。肇梦楠等[4]通过获得血府逐瘀汤、冠心病的靶点，应用网络药理数据库富集分析两者间的关键靶点与通路，发现主要涉及TNF信号通路、IL-17信号通路、糖尿病并发症AGE-RAGE信号通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化等，而TNF、IL-17、AGE-RAGE等均是氧化应激和炎症反应的重要通路，对治疗冠心病具有确切疗效。由此可见，血府逐瘀汤在治疗冠心病中，能够从整体观念出发，改善患者生理指标的同时，缓解患者心理状况。

1.2 脑卒中

脑卒中具有病程久、后遗症多、致残率高的疾病特点，其中神经功能缺损伴随吞咽障碍是常见并发症之一。吞咽障碍又称为假性球麻痹，在中医学中属中风、喉痹的范畴，表现为饮水呛咳、呃逆、声音嘶哑等，这与血府逐瘀汤证中十九条疾病著述一致。姜晓维[5]通过临床随机对照实验证实，血府逐瘀汤联合针刺，可以提高吞咽障碍的治疗效果，缩短康复进程。李栋山[6]以血液流变学参数和神经功能评分为观察指标，证实血府逐瘀汤治疗老年缺血性脑卒中的临床疗效。能针对不同个体情况辩证施治，制定个体化诊疗方案是中医药治病的一大优势，脑卒中致病个体间差异大，血府逐瘀汤辩证加味应用于血瘀型脑卒中患者可获良效，值得推广。

1.3 失眠症

随着生活节奏的加快，受失眠困扰的人群数量剧增。失眠所引发的认知、工作效率、情绪等损害，严重降低患者的社会功能和生活质量，已成为突出的医学和社会问题。依据临床症状特点，《医林改错》中记述的衣睡多梦、不眠，当为现代医学定义的失眠症。李晓琼[7]等对血府逐瘀汤加味治疗失眠症的文献进行检索、系统评价研究后，认为与常规西药等对比，血府逐瘀汤治疗失眠的临床疗效更好，且毒副作用小。张金卫等[8]通过将血府逐瘀汤治疗多种病因所致失眠症的文献进行评价，证实了血府逐瘀汤应用于不同分型的失眠症的显著功效。

2 血府逐瘀汤药理作用及其作用机制

中医药因其具有可针对个体体质和疾病发生特点制定治疗方案的优势，近年来被广泛运用。随着现代实验的研究方法不断精进，中药复方治疗疾病的效应机制和治疗靶点研究也日趋深入，传统中医药的临床效果逐渐得到科学佐证[9]。目前，血府逐瘀汤相关研究主要集中于临床药效学，药理机制的研究主要围绕冠心病、脑卒中、动脉粥样硬化、抑郁症、失眠症等疾病，证实其具有在神经、血管修复，抗氧化应激，抑制炎症等方面的重要作用[10-11]。药理研究表明，其具有促进血管新生、抗氧化、抑制血管重塑、抗炎、抗纤维化等多种药理作用[12]。

2.1 促进神经血管新生

机体存在内源性血管及神经再生能力[13]。在生理或病理状态下，机体通过血管内皮细胞增殖、游走、芽生，血管分裂、分支可形成新的毛细血管网。特定条件下神经元轴突出芽、生长和延伸，可与靶细胞重建突触联系，实现神经再支配，使功能恢复。因此，在冠心病、脑卒中等诱导内皮细胞增殖和神经血管新生愈合延迟等病变过程中，血管神经新生功能发生异常，可致血液循环障碍和血管组织坏死。在神经血管单元中，二者再生的机制十分复杂，涉及多种细胞、细胞间及细胞内的信号转导通路调控。

血府逐瘀汤可能通过提高血清NO含量及缺血区VEGF、DLL4蛋白表达，可促进心肌缺血大鼠模型缺血区心肌血管新生[14]。另外，血府逐瘀汤具有延缓内皮祖细胞（EPCs）的功能，减少衰老内皮祖细胞p53mRNA的表达，并呈现剂量依赖性，从而介导内皮细胞的衰老，促进新生血管形成[15]。陈乙菲[16]通过Real-time PCR技术研究血府逐瘀汤对内皮细胞损伤后的修复功能，证明24 h 和 48 h 血府逐瘀汤在 6.25，12.5，25 μg/mL浓度下具有促进细胞、细胞迁移和修复的作用，与 CaN、NFATc1、NFATc2、NFATc3 mRNA 的表达显著相关。

通过促进内皮细胞CD106、CD146表达及升高血清和心肌细胞中NO而诱导EPCs促进心肌缺血区血管再生[17]，也是血府逐瘀汤促血管新生研究的重要观点。此外，有学者认为血府逐瘀汤的抗心肌缺血作用是通过显著增加衰老EPCs中SIRT1蛋白的表达、通过Eph B4/Ephrin B2通路发挥促内皮细胞迁移和黏附发挥促血管新生作用[18-19]。其他机制还包括上调VEGF-VEGFR通路诱导内皮（祖）细胞迁移促进血管新生等。

目前，有关血府逐瘀汤促神经血管新生作用的研究，主要是通过调节EPCs相关蛋白的表达，促进内皮细胞的动员和归巢而实现，但涉及相关作用靶点较多，具体机制仍不太明确。

2.2 抑制平滑肌细胞增生、抗血管重塑

肺血管管壁细胞外基质因低氧、高血流剪应力、炎症等损伤因子发生的血管结构的改变，其主要病理特征为细胞外基质增多，膜平滑肌细胞肥大和增生，导致肺动脉管壁增厚和管腔狭窄，是肺动脉高压、慢性肺源性心脏病的主要发病机制之一[20]。徐粟等[21]通过研究血府逐瘀汤对缺氧条件下肺动脉平滑肌细胞（PASMC）增殖及培养液中NO水平，发现其能抑制缺氧条件下PASMC增殖，从而推测提高NO水平可能是血府逐瘀汤抑制缺氧条件下PASMC增殖作用的机制。李敏静[22]认为，其抑制PASMC增殖的作用，可能是通过阻断PI3K/Akt/mTOR信号通路活化并下调PCNA表达而实现的。陈晔等[23]认为，血府逐瘀汤可能通过抑制mTOR信号通路和NF-κB活化，从而发挥抑制肺血管重构和右心肥厚，降低肺动脉压力的作用。

血管重塑现象是动脉血管在结构和功能上对高血压环境下的适应性改变，是导致靶器官损害的直接原因。王辉等[24]通过实验发现，血府逐瘀汤可能通过调节胶原纤维在肺小动脉的表达，发挥明显的抗血管重塑作用。刘月平等[25]证实，血府逐瘀汤能够显著降低高血压大鼠收缩压，改善高血压血管重塑，可能与阻断AngⅡ与其受体结合以及纠正TXA2和PGI2失衡有关。常冰等[26]采用Western blotting法研究血府逐瘀汤对冠心病模型大鼠的血管重塑效应影响表明，通过测定基因 PI3K、AKT、Bcl-2、Bax 的表达差异，血府逐瘀汤可使PI3K及AKT的磷酸化程度上调，提高Bcl-2水平表达，抑制Bax的表达。可能具有介导PI3K-AKT信号通路，抑制冠心病模型大鼠血管重塑及保护心脏的效果。

目前，尚未完全明确血府逐瘀汤的抑制细胞增生、血管重塑作用通路，但可以确定其相关药理作用是通过调节和细胞增殖、存活、代谢调节密切相关的调控因子得以实现。

2.3 改善氧化应激损伤

氧化应激是当脑血管发生堵塞，周围神经细胞因缺血缺氧受损情况下，机体释放氧自由基，造成脂质过氧化反应，细胞内ROS或活性氮物质积累，氧化终产物会与蛋白质、核酸等生命大分子交联聚合，造成神经功能受损，细胞膜受损[27]。氧化应激损伤广泛存在于动脉粥样硬化、急性脑梗死、冠心病、糖尿病肾病等多种疾病中，是重要的病理机理之一。陈峰等[28]研究发现，血府逐瘀汤对急性脑梗患者治疗后，观察组患者的MDA、AOPPS值显著低于对照组，而SOD值显著高于对照组，血府逐瘀汤可有效降低患者氧化应激反应，减轻患者神经功能受损程度。刘彩霞等[29]研究表明，血府逐瘀汤可通过促进VEC增殖、迁移、血管新生，上调基因 Akt、eNOS、p-Akt的表达，促进细胞CO、NOS的含量分泌。另外，血府逐瘀汤可使心肌细胞LDH、ROS、MDA含量水平降低，SOD、GHS含量水平升高，从而减轻心肌细胞的氧化损伤。杨秀芬等[30]认为，血府逐瘀汤可通过诱导 GPX，CAT，T-SOD，GST和升高 GSH等，发挥解毒和抗氧化损伤的功能。潘茜等[31]研究发现，血府逐瘀汤可抑制AngⅡ活化 NADPH氧化酶，从而促进大鼠GECs炎症因子MCP-1的表达，发挥对肾小球内皮细胞的保护作用。

组织缺氧是导致氧化应激反应发生的重要刺激因素之一，而血府逐瘀汤中富含大量具有活血化瘀作用的中药成分，可以改善微循环状态，缓解组织血管缺氧状态，促进相关代谢酶的升高，抑制机体高活性分子ROS等的产生，降低氧化应激的发生，促进机体维持氧化/抗氧化系统维持平衡。

2.4 抑制炎症

血脂代谢异常等可引发炎症反应，而炎症反应也可加速血管内皮细胞损伤，加速血栓类疾病发生。因此，抑制炎症反应发生对治疗动脉粥样硬化、冠心病等相关疾病提供了新思路。翟优等[32]利用血府逐瘀汤联合氯吡格雷对冠心病术后进行治疗表明，血府逐瘀汤可能通过下调炎症因子hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1 等的表达，达到抑制局部及全身亚炎症状态的发生。其他相关实验研究表明，其作用机制可能是通过抑制TLR4／NF－κB 信号转导通路及下游 LOX-1、TNF-α、VCAM-1及 ICAM-1等炎症因子的表达[33]，也有可能通过调节血脂紊乱和维持前列环素（PGI2）和血栓素（TXA2）的平衡，从而发挥抗AS 作用[34]。

椎间盘退行性改变、肾小球损伤性疾病的相关研究证实，血府逐瘀汤可减少肾小球系膜细胞（RMC）中TNF-α，LOX-1的表达，减轻QX-LDL对RMC的损伤[35]。郭义[36]和刘汝专等[37]研究发现血府逐瘀汤可通过抑制炎症因子（TNF-α、IL-6和IL-10）和蛋白水解酶（MMP-1，MMP-3 和 MMP-9）表达，调节VEGF、FGF和TGF蛋白表达，增加微血管生成，抑制IL-1β含量，保护椎间盘软骨终板软骨细胞，抑制软骨终板细胞的凋亡，发挥对椎间盘的保护作用。

总体而言，研究表明血府逐瘀汤可通过抑制hs-CRP、IL-1β等促炎症因子产生、促进TNF-α、IL-6等抑制炎症因子升高而发挥抑制炎症发生的作用。但涉及炎症标志因子数量较多，且炎症因子具有复杂的生物学效应，仍需进一步研究其相关机制。

2.5 抗纤维化

肝纤维化是肝内细胞外基质异常过度积累所致，其主要特征包括肝内纤维蛋白和细胞外成分异常积累、炎症病变、结构紊乱等特点。肝纤维继而可发展成肝硬化，肝硬化不可逆转，但肝纤维可逆转，抑制肝纤维对预防肝硬化具有重要意义。吴惠春等[38]研究发现，血府逐瘀汤可通过减轻肝脏炎症和抑制肝星状细胞活化而改善Con A诱导的小鼠肝纤维化。房元猛等[39]利用血府逐瘀汤对肝纤维化患者治疗观察，并以血清肝纤维化标志物（HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ）及肝功能为指标，研究发现结束治疗后，血清肝纤维化指标明显改善，并且与对照组具有明显的显著性。

心肌纤维化是心肌损伤后出现的以细胞外基质ECM过度沉积、胶原成分比例失衡为特征的病理过程，也是引起心肌重构的关键因素，与多种心脏疾病（房颤、慢性心力衰竭等）密切相关，延缓心肌纤维化对减轻心肌损伤，保护心脏功能非常重要[40]。张国华认为[41]血府逐瘀汤具有抗心肌纤维化作用，可能机制与抑制大鼠心肌组织中PKC、ERK1/ERK2等蛋白激酶的表达有关。刘馨等[42]研究发现，血府逐瘀汤可能通过启动PI3k/AKT信号通路、抑制MAPK信号通路并减轻了氧化应激反应等途径，达到逆转心肌纤维化的作用。

2.6 改善血流动力学

血流动力学异常是诸多心脑肾血管疾病的基本病理改变[43]。在动物药理实验中，陈慧等[44]发现血府逐瘀汤能够对大鼠血液系统发挥抗凝作用，可能通过与AT-Ⅲ结合而灭活凝血因子，促进了PC对凝血因子的灭活有关。邓冰湘等[45]研究发现，血府逐瘀汤可能通过影响血浆TXB2和6-keto-PGF1α水平，发挥着明显的抗动脉血栓形成的作用。另有，血府逐瘀汤可减轻血栓湿重，通过促进t-PA含量的生成，抑制PAI含量的生成，从而达到预防深静脉血栓的作用[46]。在大鼠对照实验中，以微静脉血流速度、收缩微动脉、微静脉血管管径、大鼠血浆中NO含量等为检测指标，研究发现血府逐瘀汤可以改善不可预见性刺激导致的血瘀症状，其逐瘀作用与气体信号分子NO存在相关性[47]。

2.7 诱导干细胞增殖

干细胞依据来源分为胚胎干细胞和成体干细胞，后者研究热门之一的间充质干细胞，定向分化强度大、自我更新能力强，在相关中药制剂作用下，可诱导向软骨、成骨、心肌、内皮、肌肉、神经等多种组织细胞进行分化。因此，近年来利用中医药对间充质干细胞在组织工程中的研究较为广阔。血府逐瘀汤包含中草药种类较多，功能齐全，研究发现将其含药血清作为诱导剂诱导骨髓基质干细胞，具有体外诱导大鼠骨髓基质干细胞分化为心肌样细胞的趋势，可能与参与了Desmin和α-actin的表达有关[48]。血府逐瘀汤也通过影响具有对间充质干细胞软骨分化具有促进运动作用的骨形态发生蛋白（BMP）9表达，抑制Notch信号通路调节髓核细胞增殖[49]。另外，血府逐瘀汤对小鼠骨髓造血干细胞的数量、表型、细胞周期和集落形成能力也产生影响，能够通过增加较早期造血干细胞的数量和功能，提高造血能力[50]。Yuan等[51]研究发现血府逐瘀汤上调干细胞因子mRNA表达，有利于促进干细胞的增殖。

2.8 抗癌

癌症作为全球较大的公共卫生问题之一，严重地危害着人类健康，受到医学界的普遍关注。近年来，中医药防治癌症及其并发症的临床及试验药理机制研究备受关注。徐旭等[52]通过网络药理学证实，血府逐瘀汤可通过改善c AMP、MAPK、VEGF等信号通路，抑制肺癌细胞的生长、凋亡、衰老、转移。有人在非小细胞癌EGFR-TKI获得性耐药小鼠肿瘤为模型的研究中证实，高浓度血府逐瘀汤可通过下调p-GSK-3β、β-catenin蛋白表达显著抑制肺癌PC9细胞的增长、繁殖，阻断Wnt信号通路的Wnt/β联蛋白通路，并呈现时间和浓度依赖性[53]。叶向荣等[54]研究发现血府逐瘀汤通过促进巨噬细胞吞噬功能、活化TB淋巴细胞，发挥抗癌细胞淋巴管转移的功效。此外，血府逐瘀汤能抑制食管癌ECA109裸鼠移植瘤的生长，与放疗联用具有明显的放射增敏作用，这可能与抑制Wnt/β-catenin信号通路、mTOR/HIF-1α/VEGFA乏氧信号通路的表达与启动有密切联系。

2.9 其他

另有动物实验研究表明，血府逐瘀汤能够对模型大鼠内脏脂肪、血脂水平、皮下脂肪组织分泌功能产生一定的调节作用[55-56]。此外，血府逐瘀汤能明显升高应激所致的5-HT浓度促进5-HT1A受体表达而发挥抗抑郁作用[57]。借助网络药理学研究证实，血府逐瘀汤治疗2型糖尿病是多成分、多靶点、多途径的，主要活性成分可能通过MAPK3、TNF、AKT1、IL6等作用于 MAPK 信号通路、PI3K-Akt信号通路实现[58]。 邵珺等[59]通过网络药理分析平台，对血府逐瘀汤治疗失眠症的有效成分进行了预测，证实其是通过调节神经递质水平、细胞因子受体结合等生物过程发挥治疗失眠症作用的。

3 结语

血府逐瘀汤从多途径、多层次、多靶点发挥调节机制，开辟了实验研究中医药治疗以神经血管再生、氧化炎性反应等为主要病理机制的相关疾病药理机制研究的新领域。通过对文献的整理分析，发现血府逐瘀汤治疗冠心病、脑卒中、失眠症等疾病临床效果显著。依据中医学“异病同治”原则，血府逐瘀汤治疗疾病范畴非常广阔，希望开展更多应用血府逐瘀汤于神经血管、精神疾病领域之外的临床药效学和毒理学研究，为开拓血府逐瘀汤的临床应用，提供充足的有效性和安全性证据。

基于以上研究，血府逐瘀汤实验研究多数是借助于动物模型，药理效应包括促进血管新生、抗氧化应激、调节内皮功能、抑制血管重塑和平滑肌细胞增生等，主要信号通路包括 Eph B4/Ephrin B2、PI3/AKt/mTOR、Wnt/β -catenin等，不同信号通路可调控相同蛋白，同一蛋白受到多种信号通路的调控。不同作用通路之间相互影响、相互作用，说明各作用通路之间存在着的深层关系还有待进一步研究。此外，血府逐瘀汤在煎煮过程中组分之间是否发生相互作用，具体何种成分发挥药理作用，药量与药效间的具体关系仍不明确。期待未来有更多的相关研究，能够以动物、细胞实验相结合，在体与离体实验相结合的模式下，从整体、细胞、分子水平，全面、系统、深入地研究血府逐瘀汤的作用机制及靶点，明确量效关系，从而对血府逐瘀汤治病的原理提供更加确切的科学依据，为相应中医药产品的开发应用奠定理论基础。