菊粉对胃肠道疾病影响的研究进展

贠航，张晓文，郭耀东

（商洛学院健康管理学院/陕西“四主体一联合”秦岭健康食品配料及核桃产业技术校企联合研究中心，陕西商洛 726000）

菊粉是一种聚合度在2～60的天然果聚糖，广泛存在于36 000多种植物中，如菊苣、菊芋、龙舌兰、芦笋、大蒜、洋葱、小麦等[1]。目前菊粉主要从菊苣、菊芋和龙舌兰等植物中提取制备[2]。菊粉作为一种天然功能性膳食纤维，其可以不被肠道中内源性酶所消化，经口摄入直接到达结肠，随后被结肠内菌群选择性发酵，促进乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌增殖，对人体产生多种有益作用[3-4]，包括促进矿物质吸收、刺激免疫系统应答、改善心血管功能、纠正血脂代谢紊乱等[5]，对改善消化系统、免疫系统疾病，预防感染和癌症也具有一定作用[5-6]。菊粉作为健康食品功能辅料、药物载体及辅助治疗剂，已较为广泛地应用于健康食品和药品的生产和研发中。同时，相关研究表明菊粉有改善食品感官、质构特性的特点，能够作为增稠剂、脂肪替代品、糖替代品和保水剂应用于食品工业。

炎症性肠病、急性胰腺炎、结肠癌等胃肠道疾病，严重影响着患者的身体健康和生活质量。研究表明，上述胃肠道疾病的发生和发展与肠道菌群失调密切相关①[6]。菊粉作为益生元可以通过调控肠道菌群有效改善胃肠道疾病的相关症状。国内外相关研究表明：菊粉在降低胃肠道疾病风险方面发挥着重要作用[7-8]。本文聚焦于菊粉对胃肠道疾病的改善作用，对近年来国内外在菊粉对炎症性疾病、急性胰腺炎、结肠癌、幽门螺旋杆菌感染、便秘和腹泻等常见胃肠道疾病的影响、作用机制及使用安全性方面的研究进展进行系统论述。本文对菊粉功能特性的研究，有助于扩展菊粉在食品和药品中的使用范围，为以菊粉为原材料研发益生元食品、特膳食品、特医食品、膳食补充剂等高端健康食品提供依据，保障优质、营养、健康的菊粉食品供给，促进商洛康养产业整体发展。

1 菊粉对炎症性肠病的影响

炎症性肠病是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，它们在肠道菌群失调方面的共同特征是菌群多样性降低和双歧杆菌数量减少。菊粉能改善肠道菌群的组成和结构，增强肠粘膜屏障功能，进而对炎症性肠病产生积极影响。

1.1 菊粉通过调节肠道菌群，缓解溃疡性结肠炎

多项关于就菊粉对溃疡性结肠炎影响的动物实验结果表明：当溃疡性结肠炎小鼠摄入2 g/kg菊粉7 d后，小鼠便血和腹泻症状得到缓解，疾病炎症活动指数降低；结肠组织中炎症细胞浸润明显减少，杯状细胞增多，腺体结构逐渐恢复；同时，菊粉促进了小鼠肠道内乳酸杆菌和双歧杆菌的生长，并抑制Proteobacteria菌生长[9]。由此说明，菊粉发挥了抗炎和调节肠道菌群的作用。与模型组相比，植物乳杆菌联合菊粉干预后，溃疡性结肠炎小鼠结肠长度增加，黏膜上皮结构的受损得到缓解，结肠组织学评分显著降低；结肠中大肠杆菌数量显著下降，乙酸、丁酸及总的短链脂肪酸浓度显著升高；此外，结肠组织TLR4表达和血清中IL-6、IL-8、IL-1β及TNF-α含量显著降低[10]。由此可见，植物乳杆菌联合菊粉可能通过提高小鼠结肠中短链脂肪酸含量，抑制大肠杆菌生长，同时降低TLR4表达和促炎症因子分泌，达到缓解小鼠结肠炎的作用。溃疡性结肠炎小鼠每日灌胃20 mg菊粉，干预28 d后可减轻溃疡性结肠炎，具体表现为结肠组织病理损伤的疾病活动指数下降，结肠萎缩得到缓解，结肠HE染色结果与正常小鼠相比无差异；在肠道菌群方面，小鼠肠道菌群的多样性增加，有益菌含量明显增多[11]。Koleva等[12]研究发现，与对照组大鼠相比，结肠炎大鼠进食8 g/kg菊粉12周后盲肠组织中促炎症因子IL-1β的浓度降低，进一步证实菊粉对肠道炎症具有改善作用；大鼠粪便中与肠道炎症相关的梭状芽孢杆菌XI含量和艰难梭菌毒素B基因表达降低。此外，小鼠Casp8基因缺失会导致结肠炎和肠道屏障功能障碍，补充菊粉可以减轻由caspase-8基因敲除引起的肠屏障功能障碍[13]。菊粉还能对三硝基苯磺酸诱导的大鼠结肠炎急性期发作起到预防作用，其可减少细菌和内毒素向肠系膜淋巴结易位[14]，并增加盲肠中丙酸和乳酸菌含量[15]。

1.2 菊粉有望成为轻中度溃疡性结肠炎的辅助治疗手段

人体研究显示，菊粉对改善轻中度溃疡性结肠炎有效果。Valcheva等[16]研究发现，25名轻度/中度活动性溃疡性结肠炎患者每日口服7.5 g或15 g菊粉9周后，高剂量组梅奥总分和粪便钙卫蛋白显著降低；此外，疾病的临床症状改善效果在高剂量组更为明显达到77%，低剂量组仅为33%。由此表明，每日服用15 g菊粉更有助于缓解溃疡性结肠炎。肠道菌群和短链脂肪酸方面，服用高剂量菊粉患者粪便中双歧杆菌科和毛螺旋菌科相对丰度增加，丁酸含量增多，且丁酸含量与梅奥总分呈负相关[16]。25例非活动性和轻度至中度活动性克罗恩病患者被纳入一项双盲随机安慰剂对照试验，患者在4周内每日服用10 g富含低聚果糖的菊粉（菊糖和低聚果糖1:1混合物）。当干预结束后，Harvey-Bradshaw指数的中位数从4分降至3分。其中，轻度至中度活动性克罗恩病患者Harvey-Bradshaw指数的中位数从7分降至5分，同时患者粪便中丁酸含量接近健康人水平[17]。

目前，许多研究探索了菊粉对炎症性肠病的改善情况，积累了较多的研究成果。菊粉被发酵后能增加结肠中短链脂肪酸含量，短链脂肪酸可促进乳酸杆菌和双歧杆菌的生长，这些变化可能与疾病活动指数、Harvey-Bradshaw指数降低和炎症减轻有关。

2 菊粉对急性胰腺炎的影响

急性胰腺炎是一种常见的腹部炎症性疾病，也是胃肠道疾病住院的主要原因之一。何月等[18]研究发现，急性胰腺炎小鼠服用菊粉后，胰腺和结肠的组织完整性、水肿程度及炎症浸润程度明显减轻，结肠组织的紧密连接蛋白含量明显升高，胰腺组织的中性粒细胞所占百分比明显降低；此外，血清、胰腺及结肠组织中促炎症因子IL-1β、TNF-α水平明显降低，抑制炎症因子IL-10水平明显升高。由此说明，菊粉可有效缓解小鼠急性胰腺炎及肠道损伤，其作用机制可能跟调节中性粒细胞与炎症因子释放，保护肠道屏障，阻断炎症由局部向全身发展有关。随后，He[19]研究发现，急性胰腺炎患者服用长链菊粉可以减弱急性胰腺炎的严重程度，其发现患者血清淀粉酶和脂肪酶含量降低、胰腺髓过氧化物酶活性下降。在此基础上，急性胰腺炎得到改善的机制主要包括两个方面：一是菊粉通过胰腺IRAK-4/p-JNK/p-NF-κBp65信号通路调节胰肠免疫。二是菊粉可能上调结肠紧密连接蛋白、抗菌肽等恢复肠道屏障功能，进而阻止肠道和胰腺炎症发展为全身炎症反应[19]。上述研究证实，应用菊粉对于改善急性胰腺炎可能有效，但仍需后续进行大量的临床研究加以验证。

3 菊粉对结肠癌的影响

结肠癌是一种常见的胃肠道恶性肿瘤，发病率和死亡率较高，严重威胁人类健康。目前发现，菊粉在抑制结肠癌细胞增殖、预防结肠癌发展方面起到重要作用。

3.1 菊粉在体外能抑制结肠癌细胞增殖

体外实验发现，脱盐乳清粉-菊粉作为植物乳杆菌的培养基，植物乳杆菌产生的代谢产物可抑制人结肠癌细胞系LoVo细胞的增殖，并诱导LoVo细胞凋亡[20]。与此同时，赵新淮等[21]研究发现菊粉的发酵产物对人结肠癌细胞HCT-116的增殖抑制率为61.4%～65.7%。这两项研究进一步证实，经过发酵的菊粉对结肠癌细胞的增殖具有较强的抑制作用。

3.2 菊粉可作为预防结肠癌发展的预防剂

菊粉作为益生元参与调节肠道菌群，还可作为预防结肠癌发展的预防剂。Hijova等[22]研究发现，菊粉降低了结肠癌大鼠盲肠中大肠菌群数量和β-葡萄糖醛酸酶活性，增加了乳酸杆菌数量和短链脂肪酸（丁酸、丙酸）浓度；在此基础上，菊粉还阻碍了结肠癌细胞环氧化酶-2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）及核转录因子（NFκB）的表达。由此说明，菊粉能抑制结肠癌细胞表达，可能在预防结肠癌的发生发展中起着重要作用。慢性炎症是结肠癌发生的主要原因之一，28周的菊粉补充可以显著降低结肠癌小鼠血清和结肠中促炎症因子IL-2和TNF-α表达[23]。目前，针对结肠癌患者的菊粉干预研究相对较少。Roller等[24]研究发现，19名结肠癌患者每日服用1×1010CFU鼠李糖乳杆菌、1×1010CFU乳双歧杆菌和10 g菊粉，干预12周后患者外周单核细胞产生干扰素-γ的能力增强，其它指标无显著变化。30名结肠癌患者术后早期使用菊粉（25 g/d）7 d，患者免疫功能提高，炎症反应减轻，同时术后首次排气时间明显缩短[25]。

菊粉预防结肠癌的机制可能主要体现在两个方面：一方面，影响短链脂肪酸的生成，特别是厌氧发酵过程中丁酸产量增多，丁酸可以抑制结肠癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡。另一方面，改善肠道的免疫系统，肠道免疫力增强可能与菊粉刺激肠道中益生菌大量繁殖有关。目前，研究人员正在研究将菊粉作为结肠癌靶向治疗的载体，从而实现杀死结肠癌细胞的作用[26]。

4 菊粉对幽门螺旋杆菌感染的影响

幽门螺旋杆菌主要定植于人体胃的下端幽门部，是一种常见的病原菌。当胃内检出幽门螺旋杆菌时，必须接受治疗以根除幽门螺旋杆菌，一旦幽门螺旋杆菌长期存活在胃内，轻则引起患者出现慢性胃炎、消化性溃疡，重则可能引起胃癌。Islek等[27]研究发现，幽门螺旋杆菌感染患者中，15%的患者会出现消化性溃疡，1%～5%的患者会确诊胃癌。目前一些研究评估了菊粉对根除幽门螺旋杆菌的影响。Islek等[27]将93名幽门螺旋杆菌感染患者随机分为两组，干预组接受标准三联疗法（兰索拉唑、阿莫西林和克拉霉素）联合菊粉（900 mg）和乳双歧杆菌 B94（5×109CFU/剂量）治疗，对照组接受标准三联疗法和安慰剂治疗。干预7 d后，两组间幽门螺旋杆菌的感染根除率没有显著差异，但与对照组相比，干预组服用标准三联疗法带来的副作用显著减少，提高了患者服药的依从性。Ustundag等[28]研究同样发现，菊粉+乳双歧杆菌B94对幽门螺旋杆菌感染根除率没有显著影响。通过这两项研究可以看出，菊粉和乳双歧杆菌B94的组合并没有提高幽门螺旋杆菌感染患者接受标准三联疗法的治疗效果，但显著降低了标准三联疗法带来的副作用，这可能是菊粉和乳双歧杆菌共同作用的结果。由此说明，未来菊粉有可能成为改善标准三联疗法副作用的有效载体，同时菊粉对根除幽门螺旋杆菌的影响值得继续研究。

5 菊粉对便秘和腹泻的影响

5.1 菊粉具有缓解便秘的功能

便秘主要表现为排便次数减少、持续性排便困难或排便不尽感。目前，临床上主要应用缓泻剂和促胃肠动力药物治疗便秘。Lan等[29]评估了菊粉对地芬诺酯所致便秘大鼠排便功能的影响，其发现当便秘大鼠每日服用20 g/kg菊粉7 d后，大鼠粪便的颗粒含量、重量和含水量明显增加，并且首次出现黑便的时间缩短；与模型组相比，菊粉显著降低了便秘大鼠血清和结肠组织中跟胃肠蠕动相关的血管活性肠肽（VIP）和降钙素基因相关肽（CGRP），增加了胃动素（MTL）和 P物质（SP），由此说明菊粉对改善与便秘相关的激素紊乱有积极作用。Yu等[30]研究发现，当妊娠64 d的母猪开始进食含0.5%菊粉的基础日粮40 d后，母猪血清当中P物质增加，VIP浓度降低；并且菊粉能起到增加母猪肠道菌群α和β多样性，减少潜在致病菌数量的作用。Lan[29]研究发现，菊粉增加了便秘大鼠肠道内短链脂肪酸含量，提高了拟杆菌和乳酸杆菌的相对丰度，进而其猜测菊粉可能通过优化大鼠肠道菌群丰度来调节与胃肠蠕动相关的激素及短链脂肪酸分泌，从而缓解便秘。对于肠道菌群丰度的变化，Vandeputte等[31]研究发现，轻度便秘人群服用菊粉后，肠道内双歧杆菌和厌氧杆菌（Anaerostipes spp）相对丰度增加，嗜胆菌相对丰度降低，并且嗜胆菌相对丰度降低与粪便更加松软及特异性的生活质量提高密切相关。Lan[29]研究发现，当44名患有便秘的志愿者每日服用12 g菊粉4周后，志愿者每周排便次数显著增加，排便紧张感下降、排便满意度得到提高。Garcia等[32]研究发现，当10名慢性便秘儿童每日服用4 g菊粉，持续28 d后，儿童粪便稠度、大便潴留史、直肠粪块和排便疼痛等均得到显著改善，其中大便潴留史和排便疼痛改善程度达到100%。由此表明，便秘儿童粪便特征得到改善，菊粉有可能成为改善儿童粪便特征和慢性便秘的有效替代品。所有年龄段的人都可能患有便秘，但老年人发生率最高。李巍[33]研究发现，当老年功能性便秘患者服用10 g菊粉4周后，其自主排便频率、排便困难程度及腹胀、腹痛、排便不尽感等症状评分分值显著低于干预前，并且菊粉对于患者排便困难程度的改善情况优于乳果糖。这可能与菊粉到达结肠后被益生菌发酵，引起短链脂肪酸含量增多，肠道pH值降低有关。短链脂肪酸增多可促进肠腔内渗透压增高，进而产生导泻作用。肠道pH值下降可以抑制有害菌生长，避免它们生成有毒物质刺激肠壁[34]。这些变化会进一步增加粪便含水量，加快肠道蠕动，缩短粪便在结肠中的停留时间，促使粪便顺利排出，对缓解或预防便秘起到有利作用[8,33,35-36]。

5.2 菊粉联合益生菌改善急性腹泻效果显著

急性腹泻是由多种因素引起的胃肠道功能紊乱，常伴有粪便形状和排便次数的异常。菊粉联合益生菌对控制急性腹泻效果显著。lek等[37]针对2～60个月的急性腹泻儿童开展了乳双歧杆菌B94联合菊粉的干预研究，其将患儿随机分配到干预组和安慰剂组。干预组每日服用5×1010CFU乳双歧杆菌B94和0.9 g菊粉，安慰剂组服用安慰剂，干预共持续5 d，干预期间所有患儿均接受常规治疗，如口服或静脉补液、营养支持、母乳喂养等。干预结束后，持续腹泻的患儿，安慰剂组（38.9%）明显多于干预组（17.7%）。同时，干预组急性腹泻的持续时间较安慰剂组平均缩短31 h，并且这种缩短在轮状病毒腹泻患儿中最为明显。此外，干预组轮状病毒、腺病毒和沙门氏菌等易引起腹泻的病菌检出率明显低于安慰剂组。李素彦等[38]探讨了菊粉联合益生菌对成人急性腹泻的治疗效果，其将急性腹泻患者随机分为干预组和对照组。对照组采用益生菌（双歧三联活菌胶囊）联合蒙脱石散治疗，干预组采用菊粉（10 g/d）联合益生菌治疗，结果显示干预组腹泻改善率达到100%，对照组仅为86.7%；干预组腹泻时间较对照组缩短了17 h。卢军霞等[39]研究发现，日粮中添加5%菊粉可以使断奶猪仔的腹泻率从18.67%下降至13.72%，同时，断奶仔猪肠道中有益菌数量明显增多。由此推测，菊粉联合益生菌可能抑制引发腹泻的有害菌生长，促进有益菌增殖，进而改善急性腹泻。

6 关于菊粉安全性问题的探究

2009年，我国卫生部批准菊粉可作为新资源食品，食用量≤15 g/d[40]。2015年，欧盟批准的健康声明指出，菊粉有助于维持人体的正常肠道功能，每天摄入12 g菊粉能获得有益效果[41]。2018年，美国食品药品监督管理局批准菊粉作为膳食纤维，用于提高食品的营养价值[42]。据报道，美国人平均每日摄入菊粉1.3～3.5 g，欧洲人平均每天摄入3～11 g。2019年，美国批准了Intrinsic Organics公司菊芋来源菊粉的安全认证[43]。菊粉在推荐剂量下服用，机体是可以耐受的，但可能会引起轻微的胃肠道症状[44]，如：腹胀、嗳气、腹痛或腹泻。嗳气往往是在食用菊粉后最先出现，随后可能会伴有腹胀、腹泻和腹痛等，但这些症状个体差异性较大。Valcheva等[16]研究发现，腹胀和嗳气主要发生在服用菊粉48～72 h，且不良反应是短暂的，随后会得到改善。分解速度方面，长链菊粉在结肠的发酵速率低于短链菊粉，短期内短链菊粉更容易产生嗳气，进一步说明机体对长链菊粉更容易耐受。干预性研究中，很少有胃肠道症状发生。Ripoll等[45]研究发现，53名健康受试者对每日5 g菊粉短期和长期摄入耐受性良好。随后Bonnema等[44]研究发现，26名健康人（18～60岁）每日服用10 g菊粉是可以耐受的。但受试者年龄、胃肠道消化功能、胃肠道疾病史等可能影响机体对菊粉的耐受性。李巍等[33]研究发现，120名老年人服用10 g菊粉后，发生腹胀、嗳气7名，轻微腹痛3名，不良反应总发生率为8.3%。但其通过比较后指出，菊粉口服后所发生的胃肠道症状与口服乳果糖相似且较轻微，不会影响患者服用的依从性。还有研究报道，临床治疗中菊粉的安全性优于乳果糖[39]。服用剂量超过推荐剂量，可能会对机体造成损害。Chambers等[46]研究发现，每天服用20 g菊粉加重了非酒精性脂肪肝患者肝细胞内脂质积聚。此外，研究指出过量摄入菊粉还会增加胃肠道症状、肠道炎症以及肝癌的风险[6]。总的来说，为了合理应用菊粉，在后续的研究中很有必要进行更多的临床研究，以明确菊粉服用的安全性。

7 结语

菊粉在预防结肠癌、便秘和腹泻方面起到积极作用，同时，菊粉具有改善炎症性肠病、缓解急性胰腺炎的特性。但在治疗幽门螺旋杆菌感染方面，菊粉并没有发挥出优于标准三联疗法的优势，仅能缓解标准三联疗法的副作用。菊粉在预防和控制胃肠道疾病症状方面有很好的作用，利用菊粉开发辅助治疗剂并在胃肠道疾病中使用具有一定的可行性，将会给胃肠道疾病患者的痊愈带来希望。

现有文献关于菊粉的探讨还存在一定不足：一是菊粉对于不同胃肠道疾病的疗效、应用规范和应用价值在实践中探索和总结不足。二是菊粉的功效可能受到其聚合度的影响，现阶段缺乏针对不同聚合度菊粉特性的直接比较和详细描述。三是菊粉带来益处的大部分证据来自于动物试验研究和少量的人体实验。后续研究应整合资源实施大样本、多中心的随机对照临床实验，侧重于阐明菊粉对人类健康影响的机制及肠道菌群在其中发挥的作用，归类不同聚合度菊粉的特性和应用范围，同时通过临床研究明确菊粉服用的安全剂量，避免过量摄入引起胃肠道症状或严重的副作用。

注释：

① 急性胰腺炎是一种腹部炎症性疾病，往往在餐后突发持续性上腹疼痛，并伴有恶心和呕吐，这些临床表现与胃肠道疾病的症状极为相似。同时，急性胰腺炎还可能引起胃瘘和肠瘘等胃肠道疾病。基于此，本文一并论述菊粉对急性胰腺炎的影响。