ICU病人暴露性角膜炎危险因素的Meta分析

刘洪娟，周雁荣，王 兰，胡凯利，赵 娅，厉春林

华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北430030

暴露性角膜炎(exposure keratitis，EK)是指由各种原因引起的眼睑闭合不全，导致角膜暴露以及瞬目运动障碍，泪液不能正常湿润角膜所引发的角膜上皮损伤[1]。有研究发现，重症监护室(ICU)病人暴露性角膜炎发生率为15%～60%，相比非ICU病人发病率明显增加[2]，而且在ICU环境中病人的眼部问题容易因其他危及生命的病情而被忽视[3]。暴露部位的角结膜失去光泽、干燥，常表现为角膜下1/3处或睑裂区水平带状干燥，点状或片状上皮糜烂或缺损，重者可累及全角膜，更严重者可发生角膜水肿、溃疡、溶解、继发感染和穿孔等，严重影响病人眼部功能[4-5]。因此，对ICU病人暴露性角膜炎的危险因素的控制及疾病的预防尤为重要，目前国内外多位学者针对ICU病人暴露性角膜炎发生的影响因素进行了相关研究，但对因素种类以及一些相同因素探讨的结果不同，如对镇痛药的使用[2，6]、住院时间的长短[7-8]等因素的结论不一。基于此，本研究旨在对ICU住院病人发生暴露性角膜炎的危险因素进行Meta分析，以期为预防病人暴露性角膜炎的发生以及改善ICU病人的眼部预后提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用主题词和自由词相结合的方法，以“暴露性角膜炎”“角膜病变”“角膜损伤”“眼睑闭合不全”“ICU”“重症监护”“昏迷”“预警”“指征”“因素”等为检索词，检索中国知网(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、万方数据库(WanFang Database)；以“exposure keratopathy”“exposure keratitis”“lagophthalmos”“eyelid closure”“critically ill”“severe condition”“comatose”“ICU”“risk factor”“indicator”“predictor”等为检索词，检索PudMed、EMbase、CINAHL、the Cochrane Library、Joanna Briggs Institute英文数据库，检索时限均为各数据库建库至2020年9月25日。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准

①研究对象为ICU重症病人；②研究结果至少包含一项暴露性角膜炎的危险因素；③研究类型为观察性研究；④纳入文献统计学方法是Logistic回归模型并且提供比值比(odds ratio,OR)和95%置信区间(confidence interval,CI)，或能够转化Logistic回归系数的估计值和标准误的文献。

1.2.2 排除标准

①重复发表的文献；②信息不完整、不清晰或出现错误，设计有明显缺陷，无法从文献中提取出有效的结局数据的文献；③无法获得全文的文献。

1.3 资料提取

2名研究人员先根据纳入和排除标准阅读文献摘要进行初筛，再查找全文阅读后确定是否纳入，2人如有不同意见，经第3人共同商讨决定。采用自行设计的数据提取表，提取资料信息包括：①文献的基本内容，如标题、作者、发表年份、研究类型；②研究对象的基本情况，如研究对象、样本量、暴露性角膜炎的评估工具及评估时间；③危险因素及其结局指标，如OR及95%CI；④文献质量评价结果。

1.4 文献质量评价

采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottwa Scale,NOS)评价文献质量。该标准包括研究人群选择、组间可比性和暴露或结果评价3个部分，评价内容包括：暴露组的代表性(1分)、非暴露组的选择方法(1分)、暴露因素的确定方法(1分)、确定研究起始时尚无要观察的结局指标(1分)、设计和统计分析时考虑暴露组和非暴露组的可比性(2分)、研究对结果的评价是否充分(1分)、结果发生后随访是否足够长(1分)、暴露组和非暴露组的随访是否充分(1分)，总分9分，得分越高表示文献质量越好，得分≥6分说明文献质量较好[9-10]。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。通过一般逆方差法对数据进行综合，计算合并效应量OR值及95%置信区间(CI)。用于提取合并的数据为logOR和SE，若文献原始数据为β和95%CI，则β=logOR，SE=(logupperCI—loglowCI)/3.92；若文献原始数据只有OR、β或P值，则SE=(logOR)/ZP=β/Zp，此过程通过RevMan 5.3计算器计算得出。研究间异质性的检验采用I2检验判断，根据Cochrane Handbook 5.3，异质性的大小受Q值和研究数量的影响，I2的范围有重合：00.1且I2<60%，则认为异质性可以接受，选择固定效应模型进行Meta分析；P<0.1且I2≥60%，但临床证据显示各组间仍存在一致性时需进行合并时，选择随机效应模型进行Meta分析。若P<0.1且无法判断异质性来源的情况下，则采用描述性分析。同一结局指标纳入的研究数量若>10项，则发表偏倚的大小通过绘制漏斗图进行质性评估[11]。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过检索共获得414篇文献,包括中文107篇、英文307篇，剔除重复文献后获得文献245篇，依据纳入及排除标准筛选文献，阅读题目和摘要后去除文献225篇，获取剩余文献20篇，排除无法获取全文2篇、重复发表文献1篇、数据不全9篇后，最终纳入8篇文献用于定量合成。文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征及文献质量评价

纳入的8篇文献[2，6-8，12-15]均为队列研究。文献质量评价结果显示：2篇文献[8，12]得分为9分，4篇文献[2，6，14-15]得分为8分，1篇文献[7]得分为7分，1篇文献[13]得分为6分，均为高质量文献。纳入研究的文献基本特征及NOS评分结果见表1。

表1 纳入文献的基本特征及文献质量评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 一般资料因素

2.3.1.1 年龄增加

分析年龄增加因素共2项研究[12-13]，研究间异质性可接受(I2=12%，P=0.29)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，年龄增加是ICU病人暴露性角膜炎危险因素[OR=1.02，95%CI(1.01，1.04)，P=0.010]。详见图2。

2.3.1.2 SOFA得分高

分析SOFA得分高因素共2项研究[6，12]，研究间异质性可接受(I2=0%，P=0.37)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，SOFA得分高是ICU病人暴露性角膜炎危险因素[OR=1.11，95%CI(1.06，1.16)，P<0.000 01]。详见图2。

2.3.1.3 APACHE Ⅱ得分高

分析APACHE Ⅱ得分高因素共3项研究[6，12-13]，研究间异质性可接受(I2=0%，P=0.77)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，APACHE Ⅱ得分高是ICU病人暴露性角膜炎危险因素[OR=1.03，95%CI(1.02，1.05)，P=0.000 2]。详见图2。

2.3.1.4 GCS得分低

分析GCS得分低因素共3项研究[2，6，8]，研究间异质性可接受(I2=55%，P=0.11)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，GCS得分低是ICU病人暴露性角膜炎危险因素[OR=1.20，95%CI(1.16，1.25)，P<0.000 01]。详见图2。

图2 一般资料因素对ICU病人暴露性角膜炎影响的森林图

2.3.2 眼部因素

2.3.2.1 球结膜水肿

分析球结膜水肿因素共3项研究[6，12，15]，研究间异质性可接受(I2=57%，P=0.10)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，球结膜水肿是ICU病人暴露性角膜炎危险因素[OR=2.00，95%CI(1.43，2.79)，P<0.000 1]。详见图3。

2.3.2.2 眼睑闭合不全

分析眼睑闭合不全因素共5项研究[2，12-15]，研究间异质性可接受(I2=0%，P=0.43)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，眼睑闭合不全是ICU病人暴露性角膜炎危险因素[OR=19.15，95%CI(17.10，21.45)，P<0.000 01]。详见图3。

2.3.2.3 每分钟眨眼<5次

分析每分钟眨眼<5次因素共2项研究[2，6]，研究间异质性可接受(I2=4%，P=0.31)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，每分钟眨眼<5次是ICU病人暴露性角膜炎危险因素[OR=5.65，95%CI(3.63，8.80)，P<0.000 01]。详见图3。

图3 眼部因素对ICU病人暴露性角膜炎影响的森林图

2.3.3 治疗因素

分析机械通气因素共纳入3项研究[6，12-13]，研究间异质性较大(I2=73%，P=0.01)，敏感性分析发现，当排除Werli-Alvarenga等[8]研究后，研究间异质性(I2=48%，P=0.14)降低，可能与该研究将不同类型角膜病变分组计算，得出结果出现偏倚有关。因此，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，机械通气是ICU病人暴露性角膜炎危险因素[OR=6.77，95%CI(3.12,14.69)，P<0.000 01]。而机械通气时间、使用神经肌肉阻滞剂和使用镇痛药的合并效应值差异无统计学意义。详见图4。

图4 治疗因素对ICU病人暴露性角膜炎影响的森林图

2.3.4 其他因素

本研究还发现有多项其他影响ICU病人暴露性角膜炎的影响因素，但由于只有单篇文献报道或数据难以合并，无法制作森林图，其中可能还存在的危险因素包括血管疾病[6]、眼部分泌物增多[6]、平均通气压(MVP)[12]、脓毒症[14]、行体外循环[16]、降钙素原(PCT)>0.046 ng/mL[16]、白介素-6(IL-6)>7.0 pg/mL[16]、全身液体量失衡[17]、抗组胺类药物[18]及阿托品[18]；保护性因素包括使用降压药[6]等。

3 讨论

本研究纳入的8篇文献，均为英文文献，NOS评分均在6分及以上，质量较高。纳入的文献中关于对暴露性角膜炎的评估工具，7篇文献[2，7-8，12-15]报道荧光素染色后采用钴滤镜观察，1篇文献[6]采用护士人工观察诊断，在观察方式上存在一些差异，而人工观察容易忽略一些细小的角膜裂痕；同时，本次纳入的研究中，7篇文献[2，6-8，12-13，15]纳入的研究对象为成人，1篇文献[14]为患儿，研究对象的年龄差异较大，这都是可能导致Meta分析中产生异质性的因素。

3.1 ICU病人病情越重越易发生暴露性角膜炎

一般资料因素中年龄增加、GCS评分低、SOFA得分高和APACHE Ⅱ得分高是ICU病人发生暴露性角膜炎的危险因素。GCS评分反映病人的意识状态，SOFA评分用以评估病人器官功能衰竭的程度[19]，APACHEⅡ评分是重症医学科广泛使用的危重病病情评价系统之一，其得分反映病人病情的严重程度，可预测病人的预后[20]。年龄越大、病情越重、意识状态越差、预后越差的病人越容易发生暴露性角膜炎，这与国外学者Sansomes等[21]研究的ICU重症病人暴露性角膜炎的发生与病情严重程度密切相关的结论一致。因此，针对以上危险因素，ICU医护人员应给予危重症病人眼部更多的关注和照护。然而有研究发现，在危重病人的护理环境中，医护人员的大部分精力集中在威胁生命的问题上，未能对眼部问题给予充分重视[22]。因此，进一步加强医护人员对重症病人眼部问题及时、有效的预防、识别和管理至关重要。

3.2 眼部因素是ICU病人暴露性角膜炎发生的重要危险因素

重症病人眼部因素中，眼睑闭合不全、每分钟眨眼次数<5次以及球结膜水肿是ICU病人发生暴露性角膜炎的危险因素。有研究发现，ICU病人肌肉松弛可减少眼轮匝肌的紧张性收缩，进而导致眼睑闭合不全[17]；其中眼睑不能完全闭合的病人中有70%患有角膜病变，这可能与角膜干燥、泪膜保护机制受限等原因，导致眼表面结构被暴露且易受到损伤有关[22]。同时，危重病人意识水平降低等因素可降低眨眼频率，抑制保护性眨眼反射，增加了角膜干燥及暴露性角膜炎的风险[23]。治疗因素中机械通气是ICU病人发生暴露性角膜炎的危险因素，且本研究发现机械通气时间与暴露性角膜炎的发生无明显差异。有研究表明，正压通气能够提高病人的静脉压力并减少眼组织血液的排出，从而引起结膜水肿，另气管插管固定带过紧，病人头部未抬高等也会引起静脉血流受阻引起结膜水肿，增加眼睑闭合不全的风险，进而增加暴露性角膜炎和细菌感染性角膜炎的发生风险[24-25]。因此，做好ICU病人的眼部护理对于预防暴露性角膜炎的发生至关重要。

针对ICU病人的眼部护理，当前研究主要着力于眼部评估、眼部清洁、保持眼睑闭合及角膜湿润4个方面[26]。ICU病人应进行标准的眼部护理评估，包括医源性眼科并发症的风险评估、病人眼睑闭合能力的评估以及是否存在疑似医源性眼科并发症的症状评估[27-28]。在清洁眼睑时，应按无菌操作原则应用纱布或药棉蘸取溶液拭去睫毛和眼睑边缘的分泌物，常用擦拭液为生理盐水和灭菌水[29]。有研究提出,应2 h清洗或擦拭1次眼睑，尤其是针对眼睑不能完全闭合以及昏迷或大量使用镇静剂的病人[30]。保持眼睑闭合和角膜湿润的措施包括：用胶带、纱布、润滑剂等覆盖眼部，眼部冲洗，应用人工泪液和眼药水等，Rosenberg等[25,28]研究通过聚乙烯盖或泳镜等物质将眼睛与环境完全隔离以保护病人眼部，结果显示其具有一定的效果。

3.3 其他危险因素仍有待研究

本研究发现对于神经肌肉阻滞剂的使用，有2篇文献提供数据探讨其风险性，合并效应值结果显示无统计学意义，但有研究发现，长期使用神经肌肉阻滞剂可能会减少眨眼反射，因为其使用可能引起眼球松弛，从而导致睁眼时间延长，出现眼球干燥和角膜磨损[31]。同时，不同研究中镇静剂和镇痛药的使用并未得到一致结论。平均通气压、脓毒症等多个因素由于只有单篇文献报道或数据难以合并，还需进行更多研究进行更深入的探讨。

3.4 研究的优点与不足

此次Meta分析与系统评价是第一次通过数据综合对暴露性角膜炎的危险因素和保护性因素进行更为确切地分析、探讨，可为临床上对暴露性角膜炎高危风险人群的筛查与防控提供循证证据。与此同时，本研究也存在一些不足，主要体现在：①对相关风险因素文献的查找范围主要为观察性研究；②应通过多种文献类型对更多的保护性因素和危险因素进行深入研究；③一些指标的结果存在轻中度的异质性，在未来需进一步优化。

4 小结

综上所述，ICU病人暴露性角膜炎的发生与多种因素有关，其中年龄增加、SOFA得分高、APACHE Ⅱ得分高、GCS评分低、球结膜水肿、眼睑闭合不全、每分钟眨眼<5次以及机械通气可增加暴露性角膜炎的发生风险。在临床实践中，医务人员应重点关注高龄、病情危重、机械通气以及昏迷病人的眼部情况，尤其针对球结膜水肿、眼睑闭合不全或每分钟眨眼<5次的病人，做好眼部护理措施，预防暴露性角膜炎的发生。