基于AGREE Ⅱ的儿童用药安全指南质量评价

荆 凤，何梦雪，胡 雁

复旦大学护理学院，上海200032

用药安全是关乎病人生命健康的重要问题。用药错误(medication error，ME)是指药品在临床使用及管理全过程中出现的、任何可以防范的用药疏失，这些疏失可导致病人发生潜在的或直接的损害[1]。有研究表明，用药错误主要存在于医生、护士、药师及病人4个方面，分别占49.31%、40.04%、9.45%、1.20%[2]。儿科用药的复杂性、儿科专用剂型的缺乏、儿童沟通认知的局限性均增加了患儿发生用药错误的风险[3]；同时，儿童组织器官尚未成熟，药物代谢清除能力有限，用药错误导致的危害性更大[4]。因此，积极防范、保障儿童用药安全至关重要。临床实践指南是指导临床医护人员做出决策和进行临床实践的重要证据[5]，其质量对于支持医护人员做出正确临床决策具有重要意义。因此，本研究采用国际通用的临床指南研究与评价的质量评估工具AGREE Ⅱ(Appraisal of Guildlines for Research & Evaluation Ⅱ)对国内外儿童用药安全相关指南进行评价，以期为儿童用药安全指南制定者和临床实践者提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以中文检索词“药物/药品/用药/给药”“错误/差错/安全/不良事件”“儿科/儿童/患儿”“指南/共识/规范/意见/声明/政策”系统地检索中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine,CBM)、中国知网(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、万方数据库(WanFang Database)、维普数据库和医脉通指南网站；以英文检索词“medicine/medication/drug*”“error*/safe*/ADE/adverse event*”“child*/pediatr*/pediatr*”“guide/guideline/consensus/best practice/recommended practice/handbook/policy”检索PubMed、EMbase、CINAHL数据库及英国国家卫生和临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)、病人安全网络(Patient Safety Network)、美国国家用药错误报告和预防协调委员会(National Coordinating Council for the Medication Error Reporting and Prevention，NCCMERP)、加拿大医学协会信息库临床实践指南(CMA Infobase Clinical Practice Guidelines)、安全用药实践协会(Institute for Safe Medication Practices，ISMP)指南网站及相关学会和行业机构网站。检索时限为2015年1月—2020年12月。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准:①语种为中文或英文；②国内外公开发表的儿童用药安全指南或指南中包含儿童用药安全相关的内容；③指南的目标人群全部或部分是儿童(年龄>28 d且≤18岁)；④发表或更新时间为2015年1月—2020年12月；⑤适用于医疗卫生保健机构。排除标准：①翻译或重复收录的指南；②无法获得全文；③指南的摘要、解读或应用；④单种药物的用药安全。指南纳入的原则为循证指南优先，国内指南优先，近3年发布的指南优先。

1.3 文献筛选与信息提取

由2名经过系统培训的研究人员按照纳入、排除标准独立筛选文献，采用Excel表格提取信息，包括指南名称、指南类型、发布国家/地区、发布机构、发布平台、目标人群及使用人群。

1.4 指南质量的评价方法

由2名经过系统培训的评价员独立评价；如有争议，与第三方(博士、教授、循证护理学专家)进行协商评定。采用AGREE Ⅱ进行方法学和报告质量评价[6-7]，包括范围和目的、参与人员、严谨性、清晰性、应用性和编辑独立性6个领域，共23个条目。①评分细则：采用7分制评分法，每个条目为1～7分，完全符合计7分，完全不符合计1分；②评分一致性：采用组内一致性表示；③AGREE Ⅱ标准化百分比：某一领域标准化得分(%)=(每个领域实际总分-可能最低分)/(每个领域可能最高分-可能最低分)×100%，其中，每个领域实际总分为每名评价人员对该领域所有条目分数之和，每个领域可能最低分=1(完全不符合)×条目数×2(评价人数)，每个领域可能最高分=7(完全符合)×条目数×2(评价人数)，比值越大，符合程度越高；④AGREE Ⅱ评估体系对指南的推荐强度：所有领域标准化百分比均≥60%，直接推荐(A级)；标准化得分≥30%的领域数≥3个，但有<60%的领域，则需修改完善后推荐(B级)，≥3个领域的标准化百分比≤30%，不予以推荐(C级)[8]。

1.5 统计学方法

使用SPSS 24.0软件进行数据统计分析。2名评价人员的评价结果一致性检验采用组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)[9]，当ICC≥0.75时表示一致性较好，当ICC为0.40～<0.75时表示一致性一般，当ICC<0.40表示一致性较差。

2 结果

2.1 文献检索结果

共纳入16篇文献[10-25]，文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入指南的基本特征

本研究共纳入16篇指南，分别来自中国、美国、英国、欧洲和新西兰；最早的发布于2015年，最新的发布于2020年。其中，有2篇[11,13]是循证指南，13篇[10,12,14-21,23-25]是共识性指南，1篇[22]是政策性指南；7篇[10,14-16,18-19,23]指南刊登在学术期刊上，9篇[11-13,17,20-22,24-25]指南发布于相关的网站；1篇[18]只适用于儿童，其余均适用于成人和儿童。纳入指南涵盖的用药安全相关主题丰富，包括给药错误、静脉用药安全、管制药品安全、化疗和生物治疗安全、条码技术、电子信息技术、药品说明书、自动分药柜、智能输液泵等。纳入指南的基本信息详见表1。

表1 纳入指南的基本信息

2.3 评价结果的一致性检验(见表2)

表2 纳入指南评价者间ICC检验结果

2.4 纳入指南质量评价

2.4.1 纳入指南总体质量评价结果(见表3)

表3 纳入指南的质量评价结果

2.4.2 指南的范围和目的

该领域的标准化得分均值最高，为82.47%，其中指南6[21]和指南13[12]对指南的总目的、涵盖的卫生问题和目标人群描述不够清楚。所有指南相较于使用人群而言，对目标人群的描述较为欠缺。只有NICE机构发布的2篇循证指南[11,13]按照PICO原则清晰地描述了所覆盖的卫生问题，其余指南虽然没有清楚地说明PICO，但是从背景介绍中可以找到其涉及的卫生问题。

2.4.3 指南制定的参与人员

该领域标准化得分均值为50.70%，只有3篇指南7[11，13，22]的标准化得分>60%。在指南制定成员方面，绝大部分指南都公布了指南制定小组成员的名单以及各自的研究领域等，其中5篇指南[12，15-17]的制定小组成员大多为本领域的专家，未能体现出多学科合作性，且1篇指南[21]未介绍指南制定的专家组成员。除了3篇指南[20-21，24]，其余指南均较明确地界定了目标用户。但仅有2篇指南[11，13]考虑了目标人群的观点和偏好。在此领域做得较好的是NICE机构，他们不仅有专业的指南制作团队，还会通过各种问卷调查和大型网络调查来获取目标人群的现状和需求。

2.4.4 指南制定的严谨性

该领域为指南评价的核心部分，但是各指南在该领域的标准化得分均值最低，仅为17.97%。有2篇循证指南[11,13]制定的方法学严谨性较好，分别为90.63%和91.67%，但是在推荐意见和证据之间的联系方面稍有不足。其余指南的严谨性较差，均未描述检索证据的方法、证据的筛选标准及证据或证据体的质量等。其中，2篇指南[15，24]简单介绍了形成推荐意见的方法，主要是专家共识法；5篇指南[13，16，22，24-25]在部分推荐意见中考虑了健康获益、副作用或风险；所有的指南推荐意见和关键证据之间的联系都不够清晰，仅有少部分在推荐意见之后有简单的说明或参考文献；3篇指南[10，16，25]有提及接受专家外审，但是并没有详细描述外审专家情况及外审的过程；5篇指南[10，12，16，20，22]仅简单提及指南的更新或修订情况，2篇指南[15，25]有详细描述指南的更新程序。

2.4.5 指南的清晰性

该领域的标准化得分均值为65.97%，所有指南的推荐意见均较明确，关键性的推荐意见均容易识别。得分较低的条目是“针对某一情况或卫生问题不同的选择”，多数指南未对此进行描述，仅5篇指南[10-11，13，18，25]的部分推荐意见说明会根据不同情境或健康问题给出选择。

2.4.6 指南的应用性

该领域的标准化得分均值为23.44%。仅2篇指南[11，13]在附件中较为详细地描述了指南应用过程中可能的促进因素、障碍因素、推荐意见实施时的潜在资源投入及审查标准。3篇指南[13，16，22]提供了实践建议或工具，如评估量表、流程图、案例分析等。

2.4.7 指南编辑的独立性

该领域的标准化得分均值为64.58%。其中，3篇指南[12，17，21]未报告指南撰写资助情况及制定小组成员的利益冲突。

3 讨论

3.1 国内外儿童用药安全相关指南的总体质量一般

本研究采用AGREE Ⅱ工具对国内外儿童用药安全相关指南进行评价，结果显示，只有NICE机构发布的2篇指南[11,13]各个领域的标准化得分均>60%，评价质量较好，推荐级别为A级。美国急诊科护士协会、新西兰护士组织和美国安全用药实践协会发布的3篇指南[12,17,21]质量较差，主要问题是指南制定过程不够公开、透明，缺乏方法学部分的阐述。因此，在严谨性、应用性和独立性等方面较欠缺，推荐意见极有可能存在偏差。其余指南的整体质量一般，需要修改完善部分领域后推荐。2017年11月，AGREE Ⅱ研究团队对6个领域标准化得分进行了补充解释[7]：研究者可以通过专家和利益相关者共同商讨确定指南评价的优先领域，还可以对各个领域赋予适当的权重[26]。有研究表明，在评价指南的总体质量时，AGREE Ⅱ用户会重点考虑指南制定的严谨性(领域3)和编辑的独立性(领域6)[27]。本研究中16篇指南在严谨性领域的标准化得分最低，主要原因是未详细说明证据的检索方法及检索策略、未阐述文献质量评价的工具或标准、形成推荐意见的过程不透明，从而影响了指南的权威性。需要注意的是，限于指南的篇幅问题，在多数指南中只有推荐意见，方法学部分可能被总结在1篇独立的技术报告或方法学手册里[28]，也可能并未发布。因此，在指南的正文中需阐述方法学部分或注明方法学文件的位置，以保证指南的严谨性。利益冲突是产生偏见最常见的原因[29]，指南制作过程中可能会受到来自相关领域有利益关系的机构赞助，例如资金和会务支持等，指南中应明确声明指南制定成员与赞助机构之间的利益关系。本研究中有3篇[12,17,21]指南无相关利益声明，所以，无法判断指南编辑的独立性，从而降低了指南的可信度[30]。

3.2 应重视儿童用药安全领域的临床研究

本研究纳入的16篇指南中，有13篇[10,12,14-21,23-25]是共识性指南，且国内指南均为专家共识性指南。共识性指南缺乏严谨的方法学指导，质量参差不齐，推荐等级较低，对临床实践的指导意义也有限。高质量的临床研究是循证指南的基础，其研究质量直接影响指南及其推荐意见的质量等级和最终的推荐等级。鉴于儿科人群及其用药的特殊性，儿童用药安全的高质量临床试验数量较少。因此，推荐意见多基于专家共识。值得注意的是，目前已有越来越多学者使用设计严谨的临床研究探讨保障儿童用药安全措施的有效性。以主题中的电子信息技术为例，Prgomet等[31]纳入了20项随机对照试验或临床对照试验进行系统评价，其中儿童亚组4项研究的Meta分析显示，与纸质医嘱相比，电子处方系统显著降低了重症监护室医嘱错误率。此外，Siebert等[32]设计了一项多中心交叉设计随机对照试验，以探索某手机应用程序对降低模拟儿童心肺复苏期间用药错误和给药及时性的效果，结果显示，与常规相比，手机应用程序显著降低了68%的用药错误，同时降低了急救药物制备时间及给药时间。这些研究均为儿童用药安全循证实践指南提供了证据基础。但即使如此，与成人相比，儿童用药安全临床研究的数量和质量均存在不足。因此，今后应加强对儿童用药安全领域高质量临床研究的重视，为未来指南提供更多可信、可靠的临床证据；同时共识及指南制定者也应尽可能全面、系统地纳入高质量临床研究，以提高推荐意见的证据质量等级。

3.3 应针对专业共识性指南编制质量评估工具

共识类指南，又称“专业共识”，指一组同一领域的专家对所在领域的临床问题所达成的一致意见，往往以共识类指南的形式公开发表或发布[28]。当亟待解决的临床领域缺乏高质量的研究证据，或者已有证据尚不全面，可以采纳经过评价的专业共识作为暂时的决策依据。基于多元主义的哲学观，Joanna Briggs Institute(JBI)循证卫生保健中心认为证据具有多元性，肯定专业共识在卫生保健决策中的意义，并开发了澳大利亚JBI循证卫生保健中心对意见和共识类文章的真实性评价工具[28]。但是该工具主要针对共识内容的真实性进行评价，并未评估其方法学质量。此外，该工具采用“是”“否”“不清楚”“不适用”对每个项目进行判断，难以量化，较难客观评价专业共识的质量。目前，临床实践指南研究与评价国际工作组的指南研究与评价工具AGREE Ⅱ已广泛用于评价指南/共识的方法学质量。例如2021年国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心等联合发布的多个癌症筛查指南及共识质量评价文章中，均使用AGREE Ⅱ对循证指南和共识进行方法学质量评价；其中根据AGREE Ⅱ评价共识时部分领域标准化分值显著较低，甚至为0，尤其是严谨性和清晰性[33-35]，与本研究结果一致。由于缺乏专业共识类指南的质量评估工具，很难判断这一结果是专业共识类指南的偏低质量、还是AGREE Ⅱ用于共识评价的不匹配、不适宜所致。专业共识类指南的方法学与循证指南存在着明显差异。因此，应针对专业共识类指南，编制可信、可靠、适宜、可行的质量评价工具。

4 小结

本研究结果显示，目前最新的国内外儿童用药安全相关指南总体质量一般，以共识性指南为主，尤其在制定的严谨性和应用性方面较欠缺，需要不同程度的完善。应重视儿童用药安全领域高质量临床研究，提升证据质量等级和推荐等级。应致力于编制专业共识类指南的质量评价工具。本研究存在一定局限性：①未能在评价前确定AGREE Ⅱ6个领域的优先顺序和权重;②仅有2名评价员对指南完成独立质量评估;③仅纳入了2015年—2020年发布的最新中英文指南。此外，由于本研究纳入的大部分指南来自国外、未经过本土化改编，由于文化、经济、社会、制度等因素，其适宜性和可行性值得商榷。建议临床医务人员基于指南，结合我国临床情景、专业判断和病人意愿，筛选出可行、适宜、临床需要的证据，以构建我国儿童用药安全实施方案，保障儿童用药安全。