早期胃癌内镜黏膜下剥离术后出血危险因素的Meta分析*

赵祥禄，管鑫，陈融，姜相君，曲海霞

（青岛大学附属青岛市市立医院消化内二科，山东青岛 266011）

胃癌是导致癌症患者死亡的原因之一，死亡率居全球第四位[1]。胃癌的早期发现和治疗是改善患者预后的关键， 内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）已经广泛应用于早期胃癌（early gastric cancer，EGC）的治疗中，是EGC 的标准治疗方法[2]。有研究[3]报道，采用内镜下根治术治疗EGC，5年生存率可达91%以上，但手术有一定的操作要求和难度，常导致术后出血等并发症[4]。目前，国内外关于内镜黏膜下剥离术后出血（post-endoscopic submucosal dissection bleeding，PEB）的发生原因尚存在争议，且国内相关研究样本量较少，得出的结论也较为单一。本文通过文献筛选，纳入国内外相关高质量文献9篇，共获取病例5 719例，进一步扩大了临床研究样本量，并通过Meta 分析进行综合评分，以期为评估EGC 患者发生PEB 的风险提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索2010年1月1日-2021年5月1日国内外发表的关于EGC 发生PEB 相关危险因素的研究。检索的数据库有：中国知网、万方、维普数据库、中国生物医学文献数据库，PubMed、Embase、谷歌学术、Cochrane Library 和Web of Science。英文检索词包括：EGC、ESD、mucosal resection、endoscopic、mucosal resections、 endoscopic mucosal、 strip biopsy、endoscopic mucous membrane resection、 blood loss、postoperative、postoperative blood、postoperative blood loss、hemo hemorrhages 和postoperative；中文检索词包括：早期胃癌、术后出血、危险因素和内镜黏膜下剥离术等。

1.2 纳入标准

①确诊EGC 并经过ESD 治疗的患者；②研究中连续变量使用均数±标准差（±s）比较，分类变量提供及95%CI；③高质量文献。

1.3 排除标准

①综述、Meta 分析、个案报道和会议纪要；②动物研究；③无法获取全文的文献；④数据无法进行比较的研究。

1.4 文献数据提取

两位评审员使用统一标准独立收集数据，不一致的地方协商后决定。协商不一致的交由第三方裁决，按照既不缩小范围又不刻意扩大范围的原则。提取内容包括：文献题目、作者、发表时间、纳入的数据年份、样本量和出血的危险因素（性别、术中发现溃疡阳性、使用抗血栓类药物、肿瘤位置、高血压、操作时间、病灶切除大小和浸润深度）。

1.5 文献质量评价

对纳入的文献使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）进行评估，包括：评估暴露和未暴露队列的选择，两个队列的可比性，以及结果三个方面。大于5 分为高质量文献，低于5 分为低质量文献。本研究所选取的文献均为5分以上的高质量文献。

1.6 统计学方法

选用RevMan 5.3进行统计分析，二分类连续性变量使用均数差（mean difference，MD）和95%CI进行比较，二分类资料使用比值比（odds ratio，）和95%CI 进行比较。数据中的异质性使用I²检验，若I²≥50%且P≤0.1，则认为各研究之间异质性较大，采用随机效应模型分析异质性原因，结合临床实际来处理统计学结果；若I²＜50%且P＞0.1，则认为数据异质性较低，采用固定效应模型分析；异质性较高的进一步行敏感性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选文献和质量评价结果

初检获得7 842 篇文献，经反复剔除筛选，阅读题目和摘要，排除与本研究无关的文献后，进一步阅读全文，最终纳入9 篇文献[5-13]。其中，中国2篇[12-13]，日本6 篇[5，7-11]，韩国1 篇[6]。研究病例共5 719 例。其中，男4 228 例，发生PEB 233 例；女1 491 例，发生PEB 49 例；PEB 总发生率为4.93%（282/5 719）。纳入的文献中，8 篇为病例对照研究[5，7-13]，1 篇为前瞻性队列研究[6]。文献筛选流程及方法见图1。纳入文献的基本信息见附表。

附表 纳入文献的基本信息Attached table Basic information of included studies

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of study selection

2.2 Meta分析结果以及森林图

2.2.1 性别共9篇文献[5-13]分析了性别关于EGC发生PEB 的影响。I²=0，无异质性，采用固定效应模型分析，结果显示：男性是EGC 发生PEB 的危险因素，男性EGC 发生PEB 的风险明显高于女性（：1.73，95%CI：1.26～2.37）。见图2。

图2 性别比较的森林图Fig.2 Forest plot of comparison of sex

2.2.2 术中发现溃疡阳性8 篇文献[5-12]研究了术中发现溃疡阳性关于EGC 发生PEB 的影响。I²=53%，有异质性，采用随机效应模型，进一步分析异质性来源，显示异质性来源于临床数据[7]，该研究纳入的溃疡为二次内镜下发现的，是ESD 造成的溃疡，与其他研究为术中发现的溃疡明显不一致（图3）。去除森林图中MATSUMURA 的研究后，I²=52%，仍有异质性，采用随机效应模型分析，结果显示：术中发现溃疡阳性的患者与未发现溃疡阳性的相比，EGC 发生PEB 的风险增加（：1.83，95%CI：1.04～3.22）。见图4。

图3 术中发现溃疡阳性的森林图Fig.3 Forest plot of intraoperative positive ulcers

图4 去除MATSUMURA的研究后得到的森林图Fig.4 Forest plot after removing MATSUMURA's study

2.2.3 抗血栓类药物9 篇文献[5-13]分析了抗血栓类药物关于EGC 发生PEB 的影响。I²=42%，异质性较低，采用固定效应模型分析，结果显示：使用抗血栓类药物的患者更容易发生PEB（：2.17，95%CI：1.65～2.86）。见图5。

图5 抗血栓类药物的森林图Fig.5 Forest plot of antithrombotic drugs

2.2.4 高血压5 篇文献[5-6，9，11，13]分析了高血压类于EGC 发生PEB 的影响。I²=18%，异质性低，采用固定效应模型分析，结果显示：高血压对EGC 发生PEB 没有影响（：0.89，95%CI：0.59～1.32）。见图6。

图6 高血压的森林图Fig.6 Forest plot of hypertension

2.2.5 上1/3 胃癌7 篇文献[5-9，11，13]分析了上1/3胃癌关于EGC 发生PEB 的影响。I²=36%，异质性低，采用固定效应模型分析，结果显示：上1/3 胃癌发生PEB 的风险低于非上1/3 胃癌的患者（：0.61，95%CI：0.38～0.98）。见图7。

图7 上1/3胃癌与非上1/3胃癌比较的森林图Fig.7 Forest plot of comparison between the upper 1/3 gastric cancer and non-upper 1/3 gastric cancer

2.2.6 病灶切除大小7 篇文献[5-11]分析了病灶切除大小关于EGC 发生PEB 的影响。I²=0，无异质性，采用固定效应模型分析，结果显示：切除病灶越大，EGC 发生PEB 的风险越高（MD：5.30，95%CI：3.32～7.29）。见图8。

图8 病灶切除大小的森林图Fig.8 Forest plot of lesion size excised

2.2.7 操作时间6篇文献[5，8-12]研究了操作时间关于EGC 发生PEB 的影响。I²=0，无异质性，采用固定效应模型分析，结果显示：操作时间越长，EGC发生PEB 的风险越高（MD：12.48，95%CI：1.72～23.23）。见图9。

图9 操作时间的森林图Fig.9 Forest plot of operation time

2.2.8 浸润深度7 篇文献[5，7-11，13]分析了浸润深度关于EGC 发生PEB 的影响。I²=0，无异质性，采用固定效应模型分析，结果显示：位于黏膜下层的EGC 发生PEB 的风险高于局限于黏膜层的EGC 患者（：1.53，95%CI：1.04～2.26）。见图10。

图10 浸润深度的森林图Fig.10 Forest plot of infiltration depth

3 讨论

ESD 已成为临床上治疗EGC 的首选方式。KOSAKA 等[14]分析472 例EGC 患者术后5年生存率，经过ESD 治疗后，5年生存率为83.1%，且没有1 例因ESD治疗而死亡的病例。这表明：ESD是治疗EGC的一种安全有效的方法。由于ESD操作难度较大，时间较长，存在PEB等一系列并发症，甚至可能会发生失血性休克等严重并发症。目前，对于术后出血的影响因素存在不同的研究观点，本文通过Meta 分析进一步系统分析了EGC 患者ESD 术后发生PEB 的危险因素。本研究分析了性别对EGC 发生PEB 的影响，汇总了5 719例病例。其中，男4 288例，女1 491例，结果显示：男性是EGC 发生PEB 的危险因素，与SATO 等[10]的结论相同。本文也证实：术中发现溃疡阳性是EGC 发生PEB 的危险因素。有研究[15]认为，胃溃疡的发生与幽门螺旋杆菌感染以及使用非甾体抗炎药、阿司匹林和非阿司匹林抗血小板药物等有关，这些因素也会增加胃溃疡出血的风险。发生PEB的患者既往有抗血栓类药物的服药史，这本身也会导致溃疡。有研究[16]指出，高血压是发生消化道内镜术后出血的高危因素，但在本研究中并未发现两者之间的关联。

抗血栓类药物（包括抗血小板药物和抗凝药物）会增加胃癌PEB 的发生风险[7，17-21]。目前，临床上也有很多关于抗血栓类药物与出血风险的研究：①减少药量：在手术期间可使用小分子量阿司匹林进行抗血栓治疗，HORIKAWA 等[22]的研究证实了其有效性；②使用替代疗法：目前有肝素桥接疗法，可以在停用抗血栓类药物期间使用肝素代替，但也有研究[23]指出，使用肝素桥接会增加出血风险；③增加质子泵抑制剂药物用量：IZUMIKAWA 等[24]指出，即使使用双倍剂量的质子泵抑制剂，出血风险也不会降低；④推迟使用抗血栓类药物时间：KOH 等[19]指出，可以推迟再次使用抗血栓类药物的时间，术前7 d 停用抗血栓类药物可预防发生PEB，术后出血主要是重新使用抗血栓类药物导致的，推迟抗血栓类药物使用可以降低出血风险；⑤使用钾离子竞争性酸阻滞剂：KAGAWA 等[25]指出，沃诺拉赞是一种钾离子竞争性酸阻滞剂，发挥作用更快，可以有效预防ESD带来的出血风险。

本研究显示，操作时间和病灶切除大小是EGC发生PEB的危险因素。两者具有相关性，操作时间延长，可能会加大创面，增加出血风险；切除病灶越大，创面越大，术后愈合就越慢，可能会加大血管损伤，发生PEB的风险也随之增加。有学者[26]认为，胃上1/3 的胃癌手术难度较大，操作时间延长，会增加出血的风险。但在本研究中发现，上1/3 胃癌发生PEB 的风险低于非上1/3 胃癌的患者（：0.61，95%CI：0.38～0.98），国外也有研究[27]指出肿瘤位置与EGC 发生PEB 不存在相关性，推测可能与纳入指标有区别有关。本研究还发现，位于黏膜下层的EGC发生PEB的风险会明显升高，与YOO等[28]报道一致，其指出：黏膜浸润越深会增加出血风险。对于PEB的应对策略，临床上有很多措施：KIM等[29]指出，二次内镜可以及时发现可能出血的病灶，降低出血风险，有许多文献也证实了二次内镜的有效性[30-31]；也有研究[32]认为，二次内镜会增加创面负担，减慢愈合速度，不利于预防出血。

本文也存在一定的局限性：①纳入的随机对照研究较少；②纳入研究总数较少，未能进行发表偏倚的分析；③仅纳入中国、日本和韩国的研究。日本和韩国EGC筛查计划开展较早，手术预后较好[33-34]，特别是日本胃癌Ⅰ期和Ⅱ期的5年存活率超过70%，远远高于其他国家[35]。日本和韩国关于胃癌ESD的研究数据较多且相对完整，而其他国家相关研究较少，可比性亦不高，故进行筛除。今后其他国家有类似高质量文章发表，仍需进一步纳入研究。

综上所述，上述导致EGC 发生PEB 的危险因素往往不是单一存在的，如使用抗血栓类药物会增加出血风险，也会导致溃疡，而溃疡会进一步增加出血风险；切除病灶越大，需要的操作时间越长，两者联合进一步增加了出血的风险。因此，临床上评判出血风险时，应综合考虑可能会导致PEB的危险因素，并采取及时有效的措施进行预防。