巧克力球囊专利技术综述

林 琳，胡 清，张欢乐，栗彬彬

（1.科塞尔医疗科技（苏州）有限公司，江苏 苏州 215000；2.山西东鹏新材料有限公司，山西 运城 044000）

1 相关理论概述

巧克力球囊是一种新型的半顺应性球囊导管，提供创伤较小的经皮腔内血管成形术。这项技术的概念是对血管进行可控的扩张。巧克力球囊周围安装的镍钛合金结构约束，在充气过程中，迫使球囊形成分段，这些分段的形状类似于巧克力棒，因此得名。

PTA原理是通过球囊扩张造成血管壁的过度延展、内膜中膜及斑块断裂从而扩大管腔。PTA的这种创伤性必然会引起局部炎症反应、夹层、弹性回缩和残余狭窄等问题。PTA引起夹层的机制：血管各个部位的斑块软硬和负荷不同，因此PTA带来的多方向应力均不同，导致斑块和底层介质之间的撕裂深度不同，夹层往往发生在斑块破裂的部位。

伴随“有介入无植入”治疗理念的普及，目前药物涂层球囊（DCB）在分叉病变、大血管和高出血风险患者中的应用已得到越来越多的循证医学支持，其应用趋于增多。药物涂层球囊（DCB）以其良好临床效果，在冠脉和外周动脉疾病治疗中获得广泛应用。药物涂层球囊（DCB）并不是直接物理解除病变狭窄的工具，而是输送药物的工具，因此在使用药物涂层球囊（DCB）前，需要进行血管准备：对病变进行预处理，保证病变充分预扩张、残余狭窄小、无夹层，为药物输送提供良好的血管内壁表面，保障药物释放效果[1-3]。

巧克力球囊融合了半顺应性球囊和镍钛丝的约束结构，可使球囊可控地、均匀地、无创伤地扩张，促进斑块改良，旨在减少血管壁上的应变和损伤。通过该作用机理，可最小化剪切应力，实现均匀、一致的充盈和迅速的泄囊，有效减少夹层发生和补救支架的植入。同时，在操作过程中1∶1的扩张可有效减少弹性回缩。

为了研究巧克力球囊领域专利技术的发展情况，本文选择智慧芽数据库作为主要检索数据库，选用的通用检索词：约束、束缚、支撑/brace、扩张/expand，限制/limit、控制/control、均匀/uniform和稳定/stabilize；主要分类号为A61F2和A61M25，并对上述关键词和分类号进行了适当扩展。通过以上检索要素所获取的专利申请进行进一步人工筛选，所得到的专利文献作为本文所研究的对象。检索对象限定在公开日或公告日在2021年10月之前的发明和实用新型专利申请。

2 专利申请趋势分析

2.1 专利申请量趋势

巧克力球囊全球专利申请趋势图如图1所示，从图中信息可以看出，2010年以前，巧克力球囊技术类脑智能技术处在萌芽阶段，专利年度申请量较少，直到2003年安乔斯格股份有限公司（ANGIOSCORE，INC.）申请了用于治疗硬化血管病变的装置和方法，其主要结构是在基础球囊的外侧设置了一层类似支架的约束件，具体为一种球囊导管，具体包括导管主体，其具有近端和远端；在导管主体远端附近可径向扩展的壳体；以及承载在壳体上的非轴向计分结构。“非轴向刻痕结构”是指该结构将能够沿着通常在非轴向方向上的线刻划或切割治疗血管内的狭窄材料。由此可见带有约束结构的球囊专利萌芽时间较早。2004-2006年出现了一个小高峰，2007-2011年处于缓慢发展期，巧克力相关专利申请量逐年增加，增长趋势较为缓慢，且在2013年有了首个申请量高峰（34件）。2018年以后出现了一个小高峰，猜测原因可能是2018年美敦力以2800万美元收购QT Vascular公司的Chocolate PTA球囊，同时公开了关于巧克力球囊的临床研究结果，该研究结果主要来自于CHOCOLATE BAR，包含33个中心488例患者。可以看到无论是膝上病变还是膝下病变无血流限制性夹层的比例较高，分别是97.7%和99%，而由核心实验室裁定的血流限制性夹层发生率为0%，补救性支架使用率小于2%。同时提出了“Leave nothing behind”的主题。至此，申请人重新加强了巧克力球囊布局。（由于专利申请到公开具有一定的时间周期，2020及2021年申请的专利公开不完全，根据现有数据推测应该会缓慢下降。）

图1 巧克力球囊全球专利申请趋势

2.2 专利类型及法律状态概况

巧克力球囊专利类型及法律状态概况如图2、图3所示，图中信息显示，截止2021年10月，巧克力球囊技术的申请主要集中在发明专利，共288件，占比为97.6%；实用新型申请量为7件，占比为2.37%，总的来说，申请以发明专利为主。法律状态为有效状态的专利共133件，占总专利量的45%，处于在审阶段的专利有26件占比为8.81%，另外失效专利占比为33.9%（100件），主要涉及期限界面届满、到期未缴费、撤回和驳回等具体法律状态。

图2 巧克力球囊专利类型

图3 巧克力球囊法律状态概况

2.3 重点专利分析

巧克力球囊的重点专利主要集中在重点申请人Quattro Vascular公司，正如上文所述，目前市售美敦力球囊就是收购的该公司产品。

Quattro Vascular Ltd.（QTV）是治疗复杂血管疾病的新一代微创产品的新兴开发和商业化运作领导者。QT Vascular是一家在新加坡注册成立的公司，专注于设计用于治疗复杂血管疾病的先进治疗解决方案，长期以来，血管疾病一直是发达国家死亡率和发病率的最大来源之一，随着越来越多的国家变得更加富裕，血管疾病的发病率现在在世界范围内呈爆炸式增长，导致大量患者出现与通向心脏、腿部和身体其他部位的血管血流量减少相关的症状。

Quattro Vascular（包含子公司TriReme）一共有专利143件，对其专利类型和专利法律状态进行统计，得到图4 Quattro Vascular专利类型分布图和图5 Quattro Vascular专利法律状态分布图。

图4 Quattro Vascular专利类型分布图

图5 Quattro Vascula专利类型分布图

从专利类型来看，Quattro Vascular Ltd.发明专利占比为100%，其专利主要集中在巧克力球囊导管和球囊导管输送系统的改进方向，虽然巧克力球囊的结构简单，但是Quattro Vascular还是从各个方向对其进行了全面的布局。从法律状态的分布上来看，Quattro Vascular的有效专利为69件，占比为48.25%，占比近一半，失效专利为47件，占比为32.87%。总的来说，专利有效性较高，失效专利主要是该公司在专利维护过程中，经过评估放弃该专利，因未缴年费而失效。

关于巧克力球囊，Quattro Vascular的申请较早，最早的一篇专利申请CN102939125A为2011年，引用的优先权文献为2010年，公开了一种血管成形术球囊，其具有弹性约束结构，会随着球囊扩张而部分扩张，使得在球囊扩张到最大形态时，约束结构在球囊上形成通道或“枕头”的图案。其作用是当气囊被充气扩张时，不连续突起区域的每一块都单独接合病变的一部分，以控制和限制施加在接合部分的球囊膨胀的压力和程度，从而在确保病变的所有部分被充分治疗的同时降低创伤的风险。该方法不仅申请的早，且布局非常全面，同时在中国、德国、欧洲专利局、日本、新加坡、美国以及捷克均进行了布局。2013年申请量达到了一个峰值，年申请量为15件，2015年年申请量为12件，2015年以后整体申请量较少，另一个小高峰出现在2019年（参见专利CN112041018A），其主要的改进在于通过改进约束结构，使得球囊导管输送至血管中的狭窄区域，使球囊导管的球囊膨胀，以由此通过可扩张结构中开口突出的隔离球囊区域并刮掉组合物，从而治疗狭窄的血管，且同时有利于在球囊表面附载药物，使得药物在运送期间不容易损失，有利于药物的释放。

国内企业以巴泰医疗为核心申请人，其申请量相对较高，具体为12件。巴泰医疗成立于2015年8月。公司研发及生产心血管、外周血管和脑血管等介入植入领域高端医疗器械，涵盖出血类、通路类产品。2021年5月，巴泰医疗已获批凤泰®冠脉药物涂层球囊，注册证编号：国械注准20213030297，该产品是进入创新医疗器械特别审批程序（“绿色通道”）的创新产品。

为了解决夹层出现而导致的支架植入问题，巴泰这款球囊通过创新的设计，使得球囊在金属网的束缚下扩张，相较于传统球囊不可控扩张，有效降低对血管壁的损伤，能够完成良好的血管准备且大大降低夹层的发生率，同时完成抗内膜增生药物紫杉醇向血管壁的转移和吸收，从而有效维持管腔的长期通畅。

关于巧克力球囊，巴泰医疗的申请相对比较集中，在2017年以及2019年分别申请了6件，2017年的6件申请主要集中在一种非植入式球囊导管的高强度约束支架及应用该约束支架的血管扩张装置CN207970164U，球囊导管与约束支架各自具有用于置入血管中的压缩形态和用于在血管中扩张的膨胀形态，膨胀形态下约束支架的最大直径小于膨胀形态下的球囊导管的最大直径，从而降低了对血管的损伤及并发症的发生概率。2019年的专利对约束支架的形态进行了改进（具体参见专利CN211301684U）为球囊被约束环包裹限制而在膨胀后形成交替排布的凸起环带和凹陷环带，约束支架兼具约束和切割的功能，血管扩张装置的治疗过程具有可控性和可预见性，极大地改善了治疗效果，降低了对血管的损伤及并发症的发生概率；同时为了改进在复杂病变处的推送穿越性能，提高连接强度并提供良好的结构支撑性，推送顺畅，避免过度扩张损伤血管，将约束支架的两端与球囊两端的连接结构进行改进。

3 结论

通过对上述国内外专利申请文献的梳理，发现经过统计分析可知，带有约束结构的球囊申请量相对不多，由于其结构简单，可改进的方向相对较少。专利申请人相对较少，因此其核心专利相对较集中。但是随着有介入无植入概念的普及，巧克力药球必然是发展的一大趋势。