IL-6、PNI与老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者预后的关系

高建荣，叶亚兰，高 硕，仰 杰，孟凡亮

(安徽医科大学附属巢湖医院 呼吸科，安徽 合肥 238000)

慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持续气流受限为特征的呼吸科常见的慢性疾病，好发于40岁以上人群，威胁中老年人群健康。《全球疾病负担研究》显示，COPD位于全球死因榜第五位[1]。慢性阻塞性肺部疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是患者COPD病情突然进展加重，以咳嗽、呼吸困难等临床症状加重明显，可伴有呼吸衰竭，是COPD患者住院、死亡的主要原因[2]。既往研究报道AECOPD院内病死率接近10%，3个月病死率接近40%[3-4]，危及患者生命安全。因此，在临床工作中识别AECOPD预后不佳人群，进行早期干预，对降低AECOPD病死率意义重大。AECOPD潜在作用机制尚不明了，但有学者认为其预后与炎症反应、免疫应答、营养状况等因素存在相关性[5]。基于此本研究中以易于检测的血常规、肝功能、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)为指标，探讨其与AECOPD患者预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年5月～2020年5月在安徽医科大学附属巢湖医院就诊且治疗好转出院的120例老年AECOPD患者为研究对象，根据患者出院后180 d临床结局分为死亡组(n=45)和存活组(n=75)。纳入标准：①根据相关标准诊断为AECOPD[6]；②年龄≥60岁。排除标准：①存在严重的心、脑、肝、肾等疾病者；②合并肿瘤患者；③存在严重代谢性疾病；④存在自身免疫性疾病。出院后，根据患者GLOD稳定期分组标准分为A组2例(1.7%)，B组5例(4.2%)，C组10例(8.3%)，D组93例(77.5%)(GLOD稳定期分组定义：近1年内急性加重未导致住院发生0～1次，且CAT评分<10分、mMRC评分0～1分为A组；近1年内急性加重未导致住院发生0～1次，且CAT评分≥10分或mMRC评分≥2分为B组；近1年内急性加重发生≥2次，或急性加重导致住院发生≥1次，且CAT评分<10分、mMRC评分0～1分为C组；近1年内急性加重发生≥2次，或急性加重导致住院发生≥1次，且CAT评分≥10分或mMRC评分≥2分为D组)。稳定期治疗方案：吸入长效胆碱拮抗剂4例(3.3%)；糖皮质激素联合长效β受体激动剂21例(17.5%)，糖皮质激素、长效β受体激动剂联合长效胆碱拮抗剂85例(70.8%)。末次随访中，患者服药完全依从46例(38.3%)，服药部分依从44例(36.6%)，服药完全不依从30例(25.0%)。随访结束时，45例患者死亡，其中26例死于呼吸衰竭，15例死于感染，4例死于合并疾病。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料 收集患者一般临床资料，如年龄、性别、婚姻状况等。

1.2.2 实验室指标 入院后第2日清晨抽取患者空腹肘静脉血5 mL，采用迈瑞血常规分析仪检测患者血常规，包括血红蛋白(Haemoglobin，Hb)、红细胞分布宽度(red cell distribution width，RDW)、中性粒细胞(Neutrophil，NEUT)、淋巴细胞计数(Lymphocyte，LY)等，使用罗氏Cobas8000生化仪检测患者生化指标，包括白蛋白(Albumin，ALB)、前白蛋白(Prealbumin，PAB)、肌酐(Creatinine，Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)，预后营养指数(prognostic nutritional indicators，PNI)=ALB+5×LY。采用酶联免疫吸附法检测C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等(试剂由武汉华联科生物科技有限公司提供)。

1.3 随访观察 对纳入研究的患者进行随访研究，随访中观察患者服药依从性，服药依从性根据近1周按照医嘱服药程度，分为完全依从(每周>5 d按时服药)、部分依从(5 d≥每周按时服药≥3 d)、完全不依从(每周<3 d按时服药)，服药依从性=完全依从例数/总例数。随访时间为180 d，以患者是否死亡为观察终点，记录患者临床结局。

2 结果

2.1 两组患者入院相关指标比较 死亡组患者年龄、IL-6、IL-8、TNF-a、CPR、RDW高于存活组，而Hb、LY、ALB、PAB、PNI低于存活组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者入院相关指标比较

2.2 AECOPD患者生存率的单因素Cox回归分析 单因素Cox回归分析结果显示年龄、IL-6、IL-8、TNF-a、CRP、Hb、LY、RDW、BuN、PNI与老年AECOPD患者生存率存在相关性(P<0.05)，见表2。

表2 AECOPD患者生存率的单因素Cox回归分析

2.3 AECOPD患者生存率的多因素Cox回归分析 根据单因素分析结果按照P<0.10的标准共有年龄、IL-6、IL-8等11个变量进入多因素Cox回归模型(向前法)。结果显示高IL-6、低PNI是老年AECOPD患者预后独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 AECOPD患者生存率的多因素Cox回归分析

2.4 不同IL-6、PNI的AECOPD患者生存曲线 将IL-6、PNI分别按照131.5pg/mL、38.2为截点值，将患者分为高水平组和低水平组。进一步进行生存分析发现，高IL-6、低PNI患者平均生存时间较短[(97.91±11.95)dvs.(154.43±4.35)d，(119.03±10.44)dvs.(159.78±4.06)d，Log Rankχ2=33.364、14.932，P均<0.001)]，见图1、2。

图1 不同IL-6的AECOPD患者生存曲线

图2 不同PNI的AECOPD患者生存曲线

3 讨论

随着人口老龄化和环境污染不断加剧，COPD的患病率逐年增加，相关研究显示我国40岁以上人群COPD的患病率高达13.7%，已成为我国重要公共卫生问题之一[7]。AECOPD是由于各种诱因引起的COPD持续恶化，增加COPD患者病死率。因此，早期发现AECOPD预后不良患者进行必要的干预、治疗对改善AECOPD患者临床结局意义重大。

相关研究表明炎症反应在AECOPD的发生发展中发挥重要作用，IL-6是常见的炎症因子，其是由单核细胞、T淋巴细胞等细胞产生，参与多种炎症反应[8]，在炎症状态下IL-6等炎症因子被释放，IL-6通过增加气道局部胶原蛋白凝聚、沉淀进而诱导成纤维细胞增殖和细胞间质纤维化而改变气道结构和功能[9]，这些均表明IL-6与COPD密切相关，潘彬等[10]研究发现IL-6的水平可作为COPD严重程度以及疗效观察的预测指标。而在AECOPD相关机制研究中亦发现升高的IL-6可将红细胞聚集，形成微血栓，进而影响血管修复，加重肺部功能受损[11]。Liang等[12]在动物、人体的研究中均证明IL-6与COPD严重程度相关，另有Meta分析显示AECOPD患者IL-6水平明显高于稳定期[13]。本研究结果发现死亡组患者入院后IL-6均高于存活组，多因素Cox回归分析发现高水平IL-6是AECOPD患者预后不良的危险因素，且在随访研究中发现高水平IL-6的AECOPD患者生存时间较短，均表明IL-6与AECOPD患者不良预后存在关联。

营养状况与各种疾病治疗效果、预后密切相关。COPD患者长期低氧血症使胃肠道淤血，同时治疗使用的茶碱类药物，易使胃肠道菌群发生紊乱影响食物消化吸收。再者，COPD患者气流持续受限，用于呼吸的能量消耗增加，这些因素均增加COPD患者营养不良的风险，使患者预后不佳[13-14]。PNI将患者营养状态、免疫状况综合一起，用于评价肿瘤、手术患者的预后[15]。而最新的研究显示该指标亦可用于心血管疾病的预后评价[16]，但其在呼吸系统疾病中鲜有报道，本研究观察其与AECOPD患者预后的关系，结果发现PNI为AECOPD预后的保护因素，生存分析发现低PNI患者生存时间短于高PNI。

综上所述，IL-6、PNI易于检测，且不增加患者额外费用，对预测AECOPD患者预后有一定价值，值得临床医生关注，但本研究也存在不足之处，其样本量仅为120例，且该研究为单中心研究，故仍需要多中心、大样本的研究验证该结论。