血清CyPA、MMP-9水平对急性心肌梗死PCI后近期缺血性并发症的预测分析

汤玮，胡荣，赵冬婧，王文斌，曹树军

急性心肌梗死（AMI）是临床上常见的急危重症[1]，我国每年死于AMI人数高达55万，且以每年增加12.92%的速度上升[2]。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）可解决患者冠状动脉（冠脉）重建和心肌再灌注的问题[3]，但术后近期患者缺血性并发症（IC）的发生风险高，常见IC事件包括再次血运重建、缺血性脑血管病、支架内血栓形成等。目前研究认为血清亲环素A（CyPA）作为亲环素家族中的一类蛋白，与冠脉粥样硬化的发生发展密不可分[4]。基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是锌离子依赖性蛋白每超家族（MMPs）中的重要成员，在细胞外基质降解过程中发挥重要作用。研究显示，MMP-9活性增加与血管中斑块破裂、AMI发生的风险增加有关[5]。基于此，本研究通过探究CyPA、MMP-9在AMI患者术后血清中的含量探究二者对PCI后近期IC事件的预测效能进行评价，筛查高危患者。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾分析2017年5月至2019年5月于首都医科大学大兴教学医院心内科收治的152例AMI患者的临床资料，男性93例，女性59例，年龄35～79岁，平均（54.50±9.56）岁，体质指数（BMI）17.60 ～27.55 kg/m2，平均BMI（22.48±2.42）kg/m2，发病至PCI间隔时间1.5～10.5 h，平均间隔时间（4.25±0.67）h，重度病情（Gensini积分＞40分）16例，吸烟史＞10年53例，合并高血压病63例、合并糖尿病57例、合并高脂血症62例、PCI术中无复流/慢复流6例、术后完全遵医嘱用药130例。纳入标准：①AMI组均符合中华医学会心血管病学分会制定的关于AMI的诊断标准[6]；②资料完整。排除标准：①严重感染者；②肝、肾、肺功能不全者；③既往接受过PCI的患者；④恶性肿瘤患者；⑤患有风湿免疫系统疾病者；⑥近期因重大创伤接受手术者；⑦脑血管疾病患者；⑧Killip心功能分级[7]为Ⅳ级患者；⑨计划性分布实施PCI者。

1.2 研究方法

1.2.1 血清CyPA、MMP-9水平检测于PCI后出院前清晨取空腹静脉血3 ml，3000 rpm，4 ℃条件下离心，取上层血清于备用无菌离心管中置于-80 ℃低温冰箱冷冻保存备用；使用血清CyPA 酶联免疫法（ELASA）试剂盒（货号：kt40089，默沙克生物科技有限公司）检测血清中CyPA水平，使用血清MMP-9 ELASA试剂盒（货号：kt90033，默沙克生物科技有限公司）检测血清中MMP-9水平，所有操作按照试剂盒说明书中要求进行，1个结果重复3次，使用ELX800型全自动酶标仪（美国Bio-Tek公司）进行检测，由同1人操作完成。血清CyPA水平正常参考范围：＜10.55 ng/ml；血清MMP-9水平正常参考范围：＜245 ng/ml。

1.2.2 随访及分组对患者进行为期6个月的随访，随访方法包括电话和门诊随访等。将发生再次血运重建、缺血性脑血管病、支架内血栓形成、再发心肌梗死的患者为IC发生组，否则记为未发生组，其中非计划性血运重建：是指再次出现PCI手术指征并再次实施该手术以恢复血运恢复（计划内分布实施PCI者除外）；缺血性脑血管病：是指颅内颈动脉或颅内动脉狭窄引起的脑供血不足相关脑血管病，包括短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中等；支架内血栓形成：是指PCI后支架内有血栓形成，可导致血运受阻。

1.3 统计学分析采用统计产品与服务解决方案（SPSS）23.0进行统计学分析，计数资料使用“例/率”表示，行χ2检验；计量资料使用（±s）表示，采用t检验；将性别、年龄、BMI、发病至PCI间隔时间＞6 h、重度病情、吸烟史＞10年、合并高血压病、合并糖尿病、合并高脂血症、PCI术中无复流/慢复流、血清CyPA水平偏高（＞10.55 ng/ml）、血清MMP-9水平偏高（＞245 ng/ml）、术后完全遵医嘱用药作为自变量，将IC发生与否作为因变量，采用Logistic多元回归分析探讨AMI患者PCI后6个月内IC发生的影响因素；血清CyPA、MMP-9、CyPA联合MMP-9水平预测AMI行PCI后近期IC发生的效能评估采用受试者工作特征（ROC）曲线，确定最佳截断点（Cut-off值）、灵敏度、特异度，计算曲线下面积（AUC）、95%置信区间（95%CI），AUC对比采用非参数秩和检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 IC发生组、IC未发生组血清CyPA、MMP-9水平比较AMI组PCI后随访6个月，IC发生总人数30例（非计划性血运重建17例、缺血性脑血管病8例、支架内血栓形成5例），发生率为19.74%；IC发生组血清CyPA、MMP-9水平均高于IC未发生组（P＜0.05），表1。

表1 IC发生组、IC未发生组血清CyPA、MMP-9水平比较

2.4 分析AMI患者PCI后6个月内IC发生的影响因素IC发生组和IC未发生组性别、年龄、BIM、重度病情、吸烟史＞10年占比差异均无统计学意义（P＞0.05）；IC发生组发病至PCI间隔时间＞6 h、合并高血压病、合并糖尿病、合并高脂血症、PCI中无复流/慢复流、血清CyPA水平偏高、血清MMP-9水平偏高者占比均高于IC未发生组，术后完全遵医嘱用药者占比低于IC未发生组，差异均有统计学意义（P＜0.05），表2。经Logistic多元回归分析，发病至PCI间隔时间＞6 h、合并高血压病、合并糖尿病、合并高脂血症、PCI术中无复流/慢复流、血清CyPA水平偏高、血清MMP-9水平偏高均是AMI患者PCI术后6个月内IC发生的独立危险因素，而术后完全遵医嘱用药为其保护因素（表3）。

表2 IC发生组和IC未发生组自变量对比

表3 影响AMI患者PCI术后6个月内IC发生的Logistic回归分析

2.5 CyPA、MMP-9、CyPA联合MMP-9预测AMI患者PCI后近期IC发生的价值血清CyPA、MMP-9水平预测AMI行PCI后近期IC发生的Cut-off值分别为22.07 ng/ml、674.86 ng/ml，联合预测的灵敏度、特异度、AUC分别为100.00%、92.62%、0.926，联合预测的特异度与单独预测相当，灵敏度和AUC均高于单独预测，且联合预测的AUC与单独预测对比差异均有统计学意义（Z=2.056，P=0.041；Z=3.185，P=0.022），见图1，表4。

表4 CyPA、MMP-9、二者联合预测AMI患者PCI术后近期IC发生的效能

图1 CyPA、MMP-9、CyPA联合MMP-9预测近期IC发生的ROC曲线

3 讨论

吴哲兵[8]研究显示AMI急症PCI术后3个月MACE发生率为14.60%；陈存芳等[9]发现高血栓负荷ST段抬高型AMI患者PCI术后30 d内MACE发生率高达20.00%，均主要为IC事件。本研究发现，患者PCI术后6个月内IC发生率为19.74%，由此可知AMI患者行PCI术后短期内仍有较大风险发生IC事件。而AMI患者PCI术后近期IC发生的影响因素多，探讨能够能预测AMI患者PCI术后近期发生IC的血清学指标意义重大。

本研究发现，IC发生患者血清CyPA、MMP-9水平高于IC未发生患者，说明AMI患者PCI术后IC发生风险高，且IC发生者出院时血清CyPA、MMP-9水平偏高。AMI的发病与斑块破裂、血管内血栓形成和冠脉斑块的炎症反应密切相关。CyPA作为一种炎症蛋白，是细胞内免疫抑制剂环孢素A（CsA）的受体，具有参与蛋白形成、抑制免疫、参与炎症反应、介导氧化应激等生物学功能[10]。斑块的破裂与细胞外基质的降解密不可分，MMP-9是由巨噬细胞分泌的基质金属蛋白酶，可以特异性降解斑块中各种胶原和明胶成分，也是斑块破裂的主要因素之一[11,12]。CyPA可通过细胞外调节蛋白激酶（ERK）1/2、核因子κB抑制蛋白（IkB）/核因子（NF）途径催化巨噬细胞分泌表达金属蛋白酶，其中MMP-9又作为冠状动脉斑块破裂的生物标记物质，可通过与细胞外基质特异性结合进而将其水解，迅速降低斑块的稳定性，加速冠脉粥样斑块的形成，促进AMI病情的发展，从而导致IC发生[13]。AMI患者PCI术后IC发生可能与AMI患者血清中CyPA、MMP-9水平的显著升高有关，提示临床应加强对该指标的监测，有效预防术后IC的发生。

本研究结果显示，血清CyPA水平偏高、血清MMP-9水平偏高均是AMI患者PCI术后近期IC发生的危险因素，且通过ROC曲线发现，二者联合对AMI患者PCI术后近期IC发生的AUC和灵敏度均高于单独预测，特异度与单独预测相当，说明CyPA、MMP-9、二者联合对患者术后的IC发生有较好的预测效能。陈家显等[14]研究发现，CyPA与冠状动脉狭窄有关，可作为冠心病患者PCI术后危险分层指标，预测发生MACE风险的指标，说明CyPA水平的增加可增加冠脉狭窄的风险。研究表明[15]，MMP-9与炎症损伤密切相关，在PCI术前术后都成呈上升趋势，可能是增加心肌再灌注损伤的机制之一，MMP-9可作为评价PCI术后患者预后效果的指标，说明MMP-9同样对AMI患者MACE发生的风险有较好的预测效能。MMP-9水平不仅受患者病程的影响，同样受CyPA介导的催化通路调控，因此将其两项结合应用于AMI患者PCI术后IC发生风险的预测，效能更佳。

本研究还发现发病至PCI术间隔时间＞6 h、合并高血压病、合并糖尿病、合并高脂血症、PCI术中无复流/慢复流均是AMI患者PCI术后3个月内IC发生的独立危险因素，术后完全遵医嘱用药为其保护因素，与国内外相关报道相符[16-18]。因此临床医师应根据本研究结果对AMI患者PCI术后实施针对性干预，以期能够降低IC的发生风险。

综上所述，AMI患者PCI术后近期IC发生风险高，且IC发生患者的血清CyPA、MMP-9水平偏高，二者联合对AMI患者PCI术后近期IC发生的预测效能理想，可指导临床治疗控制IC发生，此外，此类并发症的危险因素众多，需加强控制。本研究的创新之处在于系统探讨了AMI患者PCI术后近期IC发生的影响因素，并为该不良事件的发生风险提供了一种良好的预测方案。但在临床实践中如何制定合理有效的防控策略、如何监测并控制血清CyPA、MMP-9水平仍需要进一步探讨，可作为后期研究的重点。