a-硫辛酸在糖尿病及糖尿病并发症中的应用

鄢楠祺 刘嘉怡

【关键词】a一硫辛酸，糖尿病，牙周炎，糖尿病并发症，氧化应激反应

1糖尿病的概述

1.1糖尿病的现状

糖尿病是一种典型的慢性疾病，其主要与胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷有关，且具有发病率高、并发症多、病程长等特点。过去已有的资料显示，如果糖尿病不加以干预以致恶化，那么很容易引出更多严重的心血管疾病，届时不但会对病人全身的各器官造成不良影响，严重者甚至可能危及其生命。近几年来，由于老龄化问题日益加重、人们生活方式、饮食结构、作息习惯等因素的影响，不仅导致糖尿病发生率持续上升，而且导致患者死亡率持续上升，严重损害了患者的身体健康。对老年糖尿病予以深化分析后获知，诱发糖尿病的主要原因为不良饮食习惯，以血糖高水平和血脂代谢异常为主要临床表现，对患者的生活质量和正常生活产生了十分严重的影响。换言之，糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢疾病，是仅次于肿瘤和心血管病的第三大疾病，逐年递增的患病人数正严重影响全球人类的健康。同时糖尿病的低龄化趋势越来越明显，据统计超过110万14岁以下儿童患有I型糖尿病。

1.2糖尿病及其并发症的相关致病机制的研究

糖尿病分为I型和II型两种，2017国际糖尿病联盟（IDF）与牙周病学欧洲联合会（EFP）联合会议的报告中称，研究显示II型糖尿病与牙周炎关系密切，I型糖尿病与牙周病的关系尚缺乏足够的实验数据证明。糖尿病主要的特征是会导致机体产生高血糖，而高血糖会增加氧化应激，特别是由于高血糖直接关系到晚期糖化终末产物（AGEs）以及活性氧（ROS）的产生。氧化应激既是诱发糖尿病并发症的关键环节，同时也是导致糖尿病并发症出现的共同机制，该反应主要是由于抗氧化能力的降低和（或）氧自由基的产生增加而发生的。无论是在世界范围内还是在我国，糖尿病均属于十分常见的慢性疾病之一，不仅发病率较高，而且死亡率较高，以脂肪代谢过程不同程度出现紊乱和血液葡萄糖含量持续处于较高水平为主要临床特征。对于老年糖尿病病人而言，较正常人群而言，其空腹糖化血红蛋白和总胆固醇浓度要远远较高，尤其是患者摄入食物后极易出现脂类微粒持续堆积的情况，大大加大了冠心病的发生可能性，并且使得动脉粥样硬化的发生概率持续升高。

2牙周炎的现状及其相关致病机制

2.1牙周炎的现状

牙周炎属于口腔慢性疾病之一，发病早期多无显著临床症状，在口腔中微生物数量不断增加的情况下，会导致产生菌斑，通常菌斑不会随着冲洗口腔和漱口清除，并随着病情的持续发展，可能导致牙周袋壁溃疡的情况，甚至导致牙齿松动的情况产生。此外，还可能导致牙齿缝隙过大，食物长期嵌入牙齿而难以剔除的情况，继而也可能导致牙周炎的产生。牙周炎是世界第六大最流行的疾病，也是口腔最常见的疾病之一，有流行病学调查研究结果甚至表明，牙周炎是所有口腔疾病中导致人寿命缩短的主要原因。据世界卫生组织统计，全球牙周病的患病率在40%-75%，而我国第三次口腔流行病学调查结果显示，35岁以上牙周炎的患病率已经超过了80%。由此说明，牙周炎现已成为了我国18岁以上人群牙齿缺失、咀嚼器官功能丧失的首要原因。人类与牙周病之间的抗争由来已久。在叙利

Assurbenipal图书馆发现的距今4000年前的楔形文字泥板，就描述了巴比伦人和亚述人用来治疗牙周炎的医疗方法。现代医学经过数千年的发展，目前已形成了一套相对完善的牙周治疗的标准体系，在此基础上又不断催生出新的牙周治疗的方法从而对原有的体系进行完善和补充，如抗氧化剂在辅助牙周治疗方面的应用已成为牙周研究领域的热门课题之一。通常情况下，人们对该病症的重视程度不够，继而导致病情被拖延，不仅加大了治疗难度，而且会患者难以正常进食，产生抑郁、烦躁等负面情绪，大大降低了患者的生活质量。

2.2牙周炎的致病机制

牙周炎属于牙周病最常见的致病形式之一（另一种是牙龈炎），是一组影响牙齿支持组织（包括牙龈、牙周膜、牙骨质和牙槽骨）的一种炎症性疾病，吸烟和糖尿病等都是牙周炎的高风险因素。通常是由于牙周病病原体（如牙龈卟啉单胞菌等）的存在而导致的持续感染和炎癥的结果，其特点是进行性和不可逆性的牙槽骨丧失，最终导致牙齿松动甚至脱落。牙龈卟啉单胞菌其产生的内毒素是脂多糖（1ipopolysaccharide，LPS），与单核巨噬细胞一样，人牙周韧带成纤维细胞在受到脂多糖刺激时也会分泌IL-1 B、IL-6、IL-8和TNF-a等炎症因子。在TNF-a的诱导下，成骨细胞容易产生破骨细胞分化因子、基质金属蛋白酶等物质，据相关研究资料显示，破骨细胞分化因子可使破骨前体细胞转化为成熟的破骨细胞，加速骨的吸收;基质金属蛋白酶则能够促进骨基质的降解，造成牙槽骨吸收的同时，还会推动牙周炎的发生与发展。

近来有不少专家学者经长期研究发现，氧化应激在牙周炎的发病机制中起着关键作用，有研究发现，血浆抗氧化活性（过氧化氢酶、总抗氧化能力、谷胱甘肽还原酶）的降低可能与牙周病的发病机制有关，但有关牙周炎症组织中大量ROS产生的具体机制尚缺乏足够足够研究。最新的一项研究结果显示一种“过度激活”的多形核中性粒细胞似乎与此有着密切联系，事实上，多形核中性粒细胞作为第一免疫反应细胞在牙周健康和天然免疫系统中起着至关重要的作用，通过几种独特的防御机制发挥作用，包括脱颗粒、趋化、吞噬、网状结构和活性氧的释放。这种“超活性”多形核中性粒细胞表型的特点是活性氧和蛋白酶的过度产生。活性氧的产生可以说是一把“双刃剑”，因为活性氧虽然可以帮助杀死在健康期间入侵的病原微生物，但当其过度产生时会对宿主细胞产生细胞毒性;活性氧在细胞信号、基因调控和抗菌防御中起着重要作用，但过量的活性氧导致机体抗氧化机制的负荷增加，同时可导致抗氧化能力的降低，导致组织内氧化应激反应的过度激活，使得氧化失衡，触发促炎机制的产生（重要的是可导致骨吸收的发生），从而导致病理性改变的发生，最终导致宿主组织的破坏。

上述过程反映在牙周炎症组织中可能表现为菌斑聚集可使得牙周组织中大量多形核中性粒细胞聚集，进而可能产生了大量“超活性”的多形核中性粒细胞，在吞噬过程中，氧自由基是多形核中性粒细胞线粒体呼吸爆发的产物;通过释放大量的活性氧和蛋白酶，从而导致牙周组织内氧化应激反应的过度激活，触发炎症反应发生，骨吸收产生，并导致牙周组织的病理性改变，最终导致牙齿支持组织结构被破坏。因此，综上可知，旨在调节氧化应激的治疗策略对于预防或治疗牙周疾病及其可能对系统健康造成的潜在影响有着巨大的潜在价值。

3 a一硫辛酸的概述

3.1

a一硫辛酸的理化性质

a一硫辛酸（alpha-1iDoic acid，ALA）存在于线粒体的辅酶，为一种含硫脂肪酸，是B族维生素的一类。仪一硫辛酸（结构式为图1）能有效清除02，而且，还能够在活性氧与自由基（除ROO-）等物质上，展现出不俗的抗氧化能力。另外，a一硫辛酸还具备消除氧化过氧化物的作用，通过螯合Fe，Cu及其他过渡金属元素如Mn"、Cd”、Zn。’等降低OH-的产生。

人体内a一硫辛酸主要存在于肝脏及肾脏可以与许多蛋白产生反应，但无法通过水亦或是其他无机溶剂进行提取，这是其既溶于水又溶于脂类的特性所致。此外，a一硫辛酸具有微量的毒性，且大剂量应用有可能导致较为明显的中毒症状。但亦有相关研究证明，a一硫辛酸并不具有导致突变的可能以及产生遗传毒性。

3.2a一硫辛酸在糖尿病治疗中的应用

a一硫辛酸对于Ⅱ型糖尿病有治疗作用，可以促进葡萄糖吸收的能力。a一硫辛酸作为目前最强的天然抗氧化剂之一，可以直接清除ROS以及螯合氧化还原活性的金属离子，并且能再生内源性的抗氧化剂，包括维生素C，维生素E和谷胱甘肽等。a一硫辛酸可以下调并控制与糖尿病有关的一些NADPH氧化酶的水平。a一硫辛酸在体内发挥其生理作用与P13 K/Akt信号通路的表达有着密切关系。

胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗等因素是诱发Ⅱ型糖尿病的主要环节。在糖尿病发病及恶化的过程中，氧化应激则是一种关键步骤，它不但会对患者的胰岛B细胞造成伤害，还有诱导B细胞凋亡的能力，会导致患者机体出现胰岛素分泌减少的情况。而且，氧化应激这一步骤还会对胰岛素结合其受体之后的信号传导造成影响，让胰岛素有更强的抵抗作用。在一些研究中指出，胰岛细胞如果遭受自由基的攻击，那么a一硫辛酸会发挥出针对性保护的作用;还有部分研究指出，a一硫辛酸利用抗氧化作用，可以很好地保护B一细胞，且易出现剂量依赖性。把一些胰岛B一细胞（INS-1）放入硫辛酸（浓度：150～300 mmol/L），得到的结果显示：氧化应激会因为抗氧化作用而减轻，使线粒体膜去极化得以改善，B一细胞内的c-JNK后活化反应也可以缓解，从而减少细胞凋亡。但如果硫辛酸的浓度超过这个范围，B一细胞会受到一定损害。另外，a一硫辛酸还能够在一定程度上增加AMP激活蛋白激酶（AMPK），在骨骼肌内，脂肪的堆积会使肥胖患者胰岛素抵抗性增加，而该反应正好能增加脂肪酸氧化，所以，利用AMPK作用，a一硫辛酸可以减少三酰甘油堆积在骨骼肌中，让骨骼肌有更好的胰岛素敏感性。在动物实验中，也对此有所研究，在对链脲霉素诱导的糖尿病空腹大鼠进行研究后，发现将高剂量仪一硫辛酸注射到大鼠体内，能在胰岛素水平没有变化的情况下做到血糖水平迅速降低，给大鼠注射硫辛酸（100 mg.kg～-d）八周之后，即可观察到相对于对照组大鼠，实验组大鼠的糖化血红蛋白、血糖值有显著的下降。此外，ALA有可能增强钙离子引起的线粒体去极化导致胰岛素分泌减少。

3.3a一硫辛酸在糖尿病并发症治疗中的应用

随着医学研究的持续深入，逐渐有更多的人开始正视糖尿病，意识到糖尿病其实并不是洪水猛兽，真正的“杀手”是糖尿病引发的并发症，例如大血管、视网膜、神经、肾脏病变、糖尿病心肌病等，相关资料指出，糖尿病并发症是造成糖尿病患者伤残、死亡的主要原因，近些年来越来越多的临床研究也把牙周病作为糖尿病的第六大并发症。

3.4a一硫辛酸与糖尿病心肌病

作为一种永久细胞，心肌细胞是没有办法再生的，部分研究中对此有所描述，心脏功能会受到心肌细胞的质量与数量的影响。将心肌细胞培养在不同的血糖浓度梯度中，可以观察到，血糖的浓度与心肌细胞凋亡的程度之间有正比关系，其原因可能是：高血糖利用活性氧簇线粒体代谢途径，引发了心肌细胞的凋亡。在细胞凋亡的程序当中，糖尿病线粒体内谷胱甘肽衰竭这一因素非常重要，在链脲佐菌素（STZ）糖尿病鼠的研究中显示，心肌细胞凋亡明显相关于谷胱甘肽的耗竭与活性氧簇的增加。有研究报道，在高血糖的环境下，为糖尿病模型动物和糖尿病患者补充硫辛酸，可以明顯减少其心肌细胞凋亡。

总而言之，从动物实验与临床研究的结果中看，将a一硫辛酸应用于糖尿病与其并发症具有较好的临床效果，而且研究进展喜人，目前a一硫辛酸的抗氧化作用已被认可，但目前，a一硫辛酸治疗糖尿病与其并发症并无明了的其他机制，而且在对糖尿病合并牙周病进行治疗这一方面，国内外还缺乏足够多的研究。因而进一步探讨a一硫辛酸治疗糖尿病及其并发症的作用机制，尤其是其在改善糖尿病合并牙周炎的作用机制及把部分动物实验结果在临床上取得验证推广仍需进一步的研究。