吡仑帕奈治疗儿童癫痫局灶性发作的疗效及安全性

麦子荆 崔 晗 樊彩芳 田培超

郑州大学第一附属医院，河南 郑州450052

癫痫是常见的神经系统疾病，以慢性、发作性为特点，对患者认知、心理及社会功能有不良影响，且在儿童期发病率高［1-2］。目前癫痫仍以药物治疗为主，约半数患者单个药物控制效果可，部分患者需添加药物治疗。吡仑帕奈（perampanel，PER）是第三代新型抗癫痫药物，是选择性非竞争性突触后膜α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate acid，AMPA）受体拮抗剂，通过作用于突触后膜AMPA 受体以抑制谷氨酸引起的兴奋性传递，从而发挥抗癫痫作用［3］。自2012 年PER 被美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市，作为12 岁及以上癫痫部分性发作患者的加用治疗，此后其适应范围不断扩大，目前国内已批准用于成人和4岁及以上儿童癫痫部分性发作患者（伴或不伴继发性全面性发作）的治疗。本研究通过回顾性分析添加PER 前后发作情况，以评估其在儿童癫痫局灶性发作治疗中的疗效及安全性。

1 对象和方法

1.1 研究对象收集2020-08—2021-11 就诊于郑州大学第一附属医院儿科的年龄＜18 岁、癫痫局灶性发作、添加PER 的22 例患儿为研究对象，用药时间至少3 个月，根据国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）标准对癫痫发作类型进行分类［4］，除外依从性差、合并精神疾病、治疗后出现重要脏器功能衰竭的患者，最终纳入20 例。收集患者临床资料，包括起病年龄、性别、发病年龄、病程时间、癫痫发作类型、病因、添加PER 的年龄、添加PER前用药情况、PER起始及最大用量、添加PER前后发作频率、添加PER后不良反应等。

1.2 治疗方法在原抗癫痫药物不变的基础上，加用PER，起始剂量为2 mg/d，晚上顿服，根据发作及耐受情况，每周最多增加2 mg，最大加至8 mg，目标剂量取决于临床发作情况和耐受性。

1.3 观察指标及疗效判定在添加PER后3个月、6个月时门诊或电话随访癫痫发作情况及不良反应情况。疗效判定：用药后癫痫发作频率较基线水平降低≥50%为有效，<50%则为无效。

1.4 统计学方法采用SPSS 21.0进行统计分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，非正态分布的计量资料以中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，组间比较采用t 检验，计数资料以频数及百分比表示，二分类资料组间比较采用Fisher确切概率法，非正态分布和多分类有序资料组间比较采用秩和检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料共纳入22例癫痫患儿，发作类型为局灶性发作（伴或不伴继发性全面性发作），其中2例分别于用药1个月后出现频繁跌交、明显记忆减退自行停用PER，停用后相关症状缓解，最终纳入20例为研究对象，男10 例，女10 例，起病年龄（5.66±3.35）岁，病程48（24，96）个月，添加PER 年龄（11±2.73）岁，发作频率从4～5 次/d 至3～4 次/a。20 例患儿中，明确癫痫综合征3例（15%），均为儿童良性癫痫伴中央颞区棘波（benign epilepsy of childhood with central temperal spikes，BECT）。明确病因6 例（30%），其中结构性5 例（25%），分别为胶质脑病、局灶皮层发育不良、小脑回畸形和2 例颅内软化灶形成，免疫性1例，为自身免疫性脑炎继发癫痫。

PER起始用量2 mg，加用PER后随访（8.9±4.44）个月，末次随访时单日最大用量2～8［4（2，5.5）］mg。除吡仑帕奈外，使用的抗癫痫药物1～5［2（1，3）］种，其中12 例（60%）同时应用酶诱导抗癫痫药物。此外，2例行癫痫病灶切除手术。

2.2 疗效评估添加PER治疗第3个月时，55%（11/20）的患儿癫痫发作频率较基线水平降低≥50%，其中35%（7/20）无发作。20 例患儿中，70%（14/20）随访6 个月及以上，其中42.9%（6/14）的患儿癫痫发作频率较基线水平降低≥50%，35.7%（5/14）无发作。至末次随访时，80%（16/20）仍坚持口服PER，其中62.5%（10/16）有效，37.5%（6/16）无效，无效患儿中1例症状性癫痫患儿添加PER 3个月后发作频率下降30%，行癫痫病灶切除手术后至末次随访时未再发作；另1 例BECT 患儿添加PER 3 个月后发作频率下降50%，继续用药后发作频率逐渐增加，但较用药前发作频率小，余4 例发作频率较用药前减少，但未降低至≥50%。

PER治疗有效和无效者在年龄、性别、病程、PER维持剂量、病因、添加PER 年龄、联合其他抗癫痫药物种类差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 PER疗效的相关因素分析Table 1 Analysis of related factors of PER efficacy

2.3 安全性和保留率20%（4/20）的患儿出现1～2项不良反应，分别为睡意和疲乏（3例）、易怒（2例），以上病例所出现的不良反应均可耐受，未予以干预，未因不良反应停用PER。末次随访时80%（16/20）保留PER，20%（4/20）末次随访时停用PER，其中2例发作时间延长，2 例发作较用药前无改善。年龄4～12岁和＞12岁患儿的不良反应和保留率差异无统计学意义（P=0.582、1.000）。

3 讨论

PER自上市后，适应证逐渐扩大，多项研究已证实其在12岁及以上［5-7］和12岁以下［8-9］癫痫患儿添加治疗中具有良好疗效及耐受性。此外，目前基于该项研究及研究311 和342［9-10］，国内已扩大PER 适应证为4岁及以上癫痫患者的部分性癫痫发作（伴或不伴继发性全身性癫痫发作）的单药治疗和加用治疗，但目前国内仍以添加治疗为主。既往研究显示，PER 添加治疗4 岁以上儿童癫痫的总有效率为43.6%，无发作率为17.7%［11］，国内研究与之相似［12］。本研究中，PER治疗3个月和6个月的有效率分别为55%和42.9%，无发作率分别为35%和35.7%，无发作率稍高于既往研究，提示PER 添加治疗癫痫局灶性发作具有良好疗效。本研究中1 例患儿在治疗3 个月时发作减少50%，但在随后随访中发作频率逐渐增加，而结果亦显示随访6个月时有效率较3个月时下 降，HWANG 等［11］研 究 也 有 类 似 发 现。而WEIPING 等［7］Ⅲ期试验显示，随着PER 添加治疗时间延长，疗效及无发作率均逐渐增加。本研究仍需进一步扩大样本量、延长随访时间以进一步观察。

对于PER 添加治疗有效者和无效者的比较，未提示影响PER 添加治疗的影响因素。相关研究显示，未合并智力障碍、添加PER前应用其他抗癫痫药物种类少、基线发作频率低、病史时间短的患儿疗效更好。樊海珍等［12］研究发现，年长儿达到无发作的比例更高。另一项研究［13］则显示，血管因素引起的癫痫具有更高疗效，但常见于成年人尤其是老年人群。而国内一项基于随访6 个月的前瞻性研究则未发现影响PER 疗效的相关影响因素［14-15］，目前对于影响PER 疗效的因素尚不明确，但在癫痫早期应用可能获得更佳疗效，而对于病程长、基线应用抗癫痫药物种类多的患儿，多为难治性癫痫，疗效可能相对欠佳。

本研究中，PER末次随访时保留率为80%，停药原因主要是疗效不佳。既往研究［7］显示，随时间延长，PER添加治疗的保留率逐渐下降，研究第1、2、3、4年的保留率分别为73.5%、56.4%、46.2%、39.0%，但癫痫发作控制率无下降趋势，考虑与选择偏倚有关，因治疗效果好的患者会更多地选择继续治疗，但同时也指出仅15%的患者因疗效不佳而选择停止治疗。此外，20%患儿出现1～2 项不良反应，表现为睡意、疲乏、易怒，均可耐受，且随用药时间延长，大多不良反应逐渐减轻、消失，仅2 例患儿在添加PER 1个月后因频繁跌跤、明显记忆减退而停药。CHUNG等［16］研究显示，高剂量PER与不良反应发生有关，尤其是精神行为不良反应（包括攻击性、易怒），而不良反应多发生于滴定期，故在用药期间需观察患者耐受情况，减慢滴定速度可能有效［17］。上述提示PER具有良好的疗效及耐受性。

对于PER 用量，本研究所有患儿选择2 mg/d为起始用量，部分研究对于<12 岁患儿选择按0.15 mg/（kg·d）为起始量。RENFROE等［8］研究显示，PER药代动力学与年龄、体质量或肝功能无关，提示不需要基于年龄或体质量的剂量，可给予青少年和成人的剂量直至有效量。然而，本研究存在单中心、回顾性研究、样本少等局限，需多中心、前瞻性、大样本量、长时间随访研究以进一步证实。

PER 治疗儿童癫痫局灶性发作具有良好疗效、安全性与耐受性，未发现影响疗效的因素。在PER治疗过程中需个体化调整用量，同时观察患儿不良反应情况以避免严重不良反应的发生，而对于出现不良反应的患儿，停药后症状多可逐渐缓解。