己酮可可碱缓释片和银杏叶滴剂治疗主观特发性耳鸣的疗效对比

米彦芳 宋云韬 王言言 郭小艳 耿曼英

郑州大学第二附属医院，河南 郑州 450003

耳鸣是耳鼻咽喉科门诊常见的症状主诉之一，是指在无外界声源或外界刺激的情况下，主观上感觉耳内或颅内有响声［1］，常见的是嗡嗡声、蝉鸣音、刮风声、金属音等，可以是高调声、低调声，可以是1种声音或多种声音的组合。耳鸣不是一种独立的疾病，可由多种因素引起，故发病率较高［2］。有学者［3］统计10%～30%的人群出现过耳鸣，由于大多数耳鸣出现时间短暂，不伴听力下降、眩晕症状，可迅速缓解，这部分患者是不会到医院就诊的。只有少数耳鸣患者，因响度较大或持续时间较长，或伴听力下降、眩晕，或学习、工作及生活受到影响才到医院就诊，可以推测耳鸣的人群发病率应更高。由于耳鸣的影响因素较多（如年龄、心理因素、社会压力等），个体差异极大，因此并无规范化的耳鸣治疗措施。目前耳鸣的治疗主要分为药物治疗和非药物治疗，非药物治疗有中医治疗、助听器治疗、手术治疗、高压氧治疗、声频共振治疗、认知行为疗法（cognitive behavioral therapy，CBT）、耳鸣再训练疗法（tinnitus retraining therapy，TRT）、多种复合声治疗等。

根据《2012耳鸣专家共识及解读》耳鸣基本分类原则，耳鸣被分为客观性耳鸣、主观性耳鸣两种类型。主观特发性耳鸣（subjective idiopathic tinnitus，SIT）是指临床上发病原因不明的主观性耳鸣［4］，发病原因复杂，没有明确的治疗方案，因此采用综合的治疗方法成为共识，期望达到消除或显著降低耳鸣对日常工作、生活的影响等目的。由于严重的耳鸣会影响患者的睡眠或心理健康，临床上会给予药物对症处理。己酮可可碱（pentoxifylline，PTX）作为一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，是一种非特异性的外周血管扩张剂，可改善微循环并提高组织的供氧量。银杏叶滴剂临床应用广泛，主要起作用的是银杏黄酮及银杏内酯，被多个专家指南及专家共识推荐应用于耳鸣、耳聋等疾病。

本文以临床收治的131例SIT患者为研究对象，给予改善末梢循环的药物治疗，并配合心理辅导，对比己酮可可碱缓释片和银杏叶滴剂对主观特发性耳鸣的临床治疗效果。

1 资料和方法

1.1 研究对象2020-01—12 在郑州大学第二附属医院耳鼻咽喉科门诊就诊的耳鸣患者，经合理、详细的病史采集，常规和专科体格检查、听力检查，以及实验室检查、影像学检查后，诊断为SIT 的耳鸣患者131例。观察组64例，男31例，女33例，年龄23～67（41±5.7）岁；根据耳鸣匹配检查分为低中频26 例和高频38 例。对照组67 例，男29 例，女38 例，年龄26～73（49±7.8）岁；根据耳鸣匹配检查分为低中频24 例和高频43 例。2 组性别、年龄方面无显著性差异（P＞0.05）。所有研究对象均知情同意，并自愿参加本试验，符合国家伦理委员会要求。

1.2 纳入标准和排除标准纳入标准：（1）以耳鸣为第一主诉，并诊断为原因不明的主观性耳鸣患者；（2）声导抗检查：中耳鼓室图均为A 型曲线图，咽鼓管功能无异常，前庭功能检查无异常；（3）无外伤史，无手术史；（4）具有正常的理解能力和表达能力。

排除标准：（1）客观性耳鸣（如肌痉挛和血管异常等引起的耳鸣）；（2）伴严重心理疾病、精神疾病、交流障碍，造成无法配合听力学检查的患者；（3）外耳道疾病（如耵聍栓塞、外耳道炎、外耳道肿物）、中耳疾病（如慢性中耳炎、耳硬化症）、内耳疾病（如突发性耳聋、梅尼埃病、听神经瘤）。

1.3 研究方法按照刘蓬等［5］2008 年提出的《耳鸣严重程度评估量表》，指导患者对耳鸣出现的环境状态、耳鸣持续的时间、耳鸣对睡眠的影响程度、耳鸣对工作的影响程度、耳鸣对情绪的影响程度等5个方面进行评分。每项以0～3 分划分影响程度（自轻到重）。最后，加上SIT 患者对耳鸣症体感受的自我评分（0～6分）。将上述6项评分的总和划分为Ⅰ～Ⅴ级，1～6 分为Ⅰ级，7～10 分为Ⅱ级，11～14 分为Ⅲ级，15～18 分为Ⅳ级，19～21 分为Ⅴ级，对耳鸣严重程度进行量化评分。

将耳鸣的六级分级［6］作为对耳鸣疗效的粗略判定。痊愈：指耳鸣完全消失；显效：指耳鸣改善2级以上；有效：指耳鸣改善1级；无效：指耳鸣无明显改变［4，6］。

1.4 治疗方法观察组口服己酮可可碱缓释片治疗，400 mg/次，1次/d，口服。对照组服用银杏叶滴剂治疗，1 mL/次，3次/d，口服。所有患者同时口服甲钴胺片500 mg/次，3次/d。

1.5 统计学处理采用SPSS 22.0统计学软件，以例及百分率（%）表示计数资料，采取χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组和对照组治疗效果比较2组患者治疗效果差异无统计学意义（χ2=0.264，P=0.608），见表1。

表1 2组临床效果比较 ［例（%）］Table 1 Comparison of the clinical effects between the two groups ［n（%）］

2.2 两种药物对不同频率耳鸣的治疗效果比较观察组内低中频耳鸣患者有效率57.7%，高频耳鸣患者有效率63.2%，差异无统计学意义（χ2=0.035，P=0.851），见表2。对照组低中频耳鸣患者有效率66.7%，高频耳鸣患者有效率55.8%，差异无统计学意义（χ2=0.754，P=0.385），见表3。

表2 观察组不同频率耳鸣治疗效果比较 ［例（%）］Table 2 Comparison of the effects in different frequencies of the observation group ［n（%）］

表3 对照组不同频率耳鸣治疗效果比较 ［例（%）］Table 3 Comparison of the effects in different frequencies of the control group ［n（%）］

2.3 观察组和对照组低中频耳鸣、高频耳鸣的治疗效果观察组和对照组低中频耳鸣治疗效果比较（57.7%vs 66.7%），差异无统计学意义（χ2=0.091，P=0.763）。2 组高频耳鸣的治疗效果比较（63.2% vs 55.8%），差异无统计学意义（χ2=0.679，P=0.410）。

3 讨论

耳鸣不是一种独立的疾病，只是耳鼻喉科门诊常见的主诉症状之一。发病率较高，耳鸣流行病学调查发现，成年人的耳鸣患病率10.1%～14.5%。如果包括偶尔耳鸣，则患病率将提高到22%～32%［7］，其中主观特发性耳鸣这一概念最早是SHULMAN 在1981年提出，并被部分耳鸣学者所接受。SIT病因复杂，没有任何一种治疗方法是明确有效的［8-9］，因此，采用综合的治疗方法成为共识，治疗的重点在于减轻和（或）消除耳鸣患者的不良心理反应，因此，耳鸣患者治疗的重要环节之一是心理疏导。

SIT耳鸣的发病机制不确切，治疗目的主要是达到两方面要求：（1）消除或显著降低耳鸣；（2）消除或显著降低耳鸣对日常工作、生活的影响。耳鸣的治疗主要分为药物治疗和非药物治疗，迄今为止，尚无耳鸣治疗的特效药物。由于严重的耳鸣会影响患者的睡眠或心理健康，临床上会给予药物对症处理。因此，主要是采用心理辅导及改善末梢循环的药物治疗。目前，临床上常见的耳鸣药物治疗方案［1，10］包括：（1）血管扩张剂，如钙离子拮抗剂，中成药；（2）改善能量代谢药物，如三磷酸腺苷、辅酶A；（3）抗焦虑、抗抑郁药，如多虑平、舒乐安定；（4）抗惊厥药，卡马西平、氯硝西泮。由于后两者不良反应较大，且长期应用有加重耳鸣的可能［1］，临床上常用前两类药物。

银杏叶滴剂作为一种银杏叶提取物，临床应用广泛，主要起作用的是银杏黄酮及银杏内酯。具有抗氧化、清除自由基，改善凝血功能，改善血流动力学，改善心肌、脑缺血再灌注损伤等作用，因此被多个专家指南及专家共识推荐使用，其中包括2012 年的《Clinical Practice Guideline：Sudden Hearing Loss》［11］、2017 年的《良性阵发性位置性眩晕诊断和治疗指南（2017）》［12］，以及《突发性耳聋诊断和治疗指南》［13］、《临床路径释义耳鼻咽喉分册》。因此，本研究将银杏叶滴剂作为耳鸣治疗的对照组，对比已酮可可碱缓释片在耳鸣治疗中的作用和效果。

甲基黄嘌呤衍生物己酮可可碱作为一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，是一种非特异性的外周血管扩张剂。己酮可可碱及其代谢产物可以抑制血小板凝聚和黏附作用；抑制血栓素A2 的合成，阻止血管内血栓形成，从而降低血液黏度改善血液流变性，增加血流，改善微循环，并提高组织的供氧量［14］。本研究可以看出，对于SIT 的治疗，已酮可可碱缓释片与银杏叶滴剂的疗效差异无统计学意义，对于不同频率耳鸣的疗效差异也无统计学意义。可见，已酮可可碱缓释片通过改善患者的血管外周阻力及组织血供［15］，改善脑循环及末梢血管循环障碍，降低血液黏度改善微循环，进而达到治疗SIT的目的。

己酮可可碱缓释片和银杏叶滴剂对于SIT 的治疗具有相似的效果，在不同频率（低频、中高频）SIT的治疗中也未差异性表现。两种药物的作用机制相仿，疗效相似，但已酮可可碱缓释片每日口服1 次即可（最多2次），临床依从性较好，药物价格相对稍低，提示临床工作中，在无银杏叶制剂的情况下，可以选择已酮可可碱缓释片治疗SIT。

除药物治疗外，临床上还有不同的耳鸣治疗手段，如“针药结合”的中医疗法，采用针灸配合“桑桂枝加葛根汤”治疗耳鸣［15］；助听器疗法，研究显示仅对低于6 kHz的耳鸣声有效，伴听力下降的老年人可以选择此类疗法［16-17］；手术治疗，主要用来治疗乳突管静脉畸形、乙状窦憩室、乙状窦骨壁缺损引起的搏动性耳鸣［18］；高压氧治疗，作为一种辅助治疗方式，可以提高血氧分压，缓解内耳及听神经的缺氧状态，促进毛细胞和神经修复［19］；认知行为治疗法，在减轻患者的痛苦，改善焦虑、抑郁状态方面极为有效，但对患者依从性要求很高，是将来的一个发展方向［20-21］；TRT即习服疗法，可能是通过影响听觉中枢、听觉皮层、听神经，进行自上而下的调节来治疗耳鸣，也是国际上公认的治疗耳鸣的方法之一［22］；重复经颅磁刺激法（repetitive TMS，rTMS），目前还未在国内推广。上述治疗都可以取得一定的治疗效果，只是都不是特效的治疗方案。因此，耳鸣的具体治疗方案还需继续探索，也提示实际工作中应根据耳鸣的频率、病程，是否伴听力下降和（或）眩晕等症状，并结合原发疾病，采取个体化治疗策略，减少患者的担心和焦虑，提高患者的生活质量。