类风湿关节炎合并皮肤结核伴破溃一例

高贝贝 黄子慧 高璐珏 王裕玲 洪练青

南京中医药大学附属南京市中西医结合医院瘰疬科，江苏南京,210014

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病。RA患者大多数存在自身免疫功能障碍，内环境失稳，且治疗方案中常包括糖皮质激素等降低患者免疫力的药物，致使RA患者在接触结核杆菌时，感染风险显著提高。RA合并肺外结核起病隐匿，缺乏特异性表现，在临床上容易漏诊。我科诊治1例类风湿关节炎合并皮肤结核伴破溃的患者，现报道如下。

临床资料患者，女，64岁，因双侧前臂、手背红肿破溃流脓8个月来诊。患者2016年8月无明显诱因出现双侧前臂，手背疼痛，右食指指腹出现水疱，有触痛，自行刺破后挤压数天，随后出现右手背及腕关节疼痛，皮温升高，间断性抗感染处理后，症状改善不明显，左侧前臂、左手背，红肿疼痛渐行性加重，腕关节活动不便，同时发现右手指腹处脓肿形成，破溃流脓，于当地医院就诊。实验室检查：ANA：核均质型为1∶320、抗CCP抗体:288.6 RU/mL，考虑类风湿关节炎，予甲强龙、白芍总苷、地塞米松等药物治疗后，手背腕关节处疼痛缓解，两侧手前臂、手背处相继出现多处脓肿，破溃后形成窦道，脓液清稀，创面经久不愈，伴有午后低热，神疲乏力，消瘦。为求对创面的进一步治疗，遂至我科就诊。入院后予脓液培养及创面组织病理学检查。既往8年前因心律失常予心脏起搏器植入术。

体格检查：生命体征平稳，心肺腹未及明显阳性体征，双侧手指关节、腕关节变形明显，活动受限。双侧前臂、手背见十余处皮下脓肿，部分破溃，范围较大者约6 cm×5 cm，较小者约2 cm×3 cm，创面肉芽苍白水肿，脓液稀薄无异味，部分脓肿之间可探及窦道相通，创周皮色暗红，轻压痛(图1a、1b)。

图1 1a、1b:双上肢前臂、手背可见溃疡，边缘隆起，脓液清稀

实验室检查：血凝五项示纤维蛋白原：4.96 g/L；D-二聚体：6.20 mg/L；血沉：92.00 mm/h；生化：超敏C反应蛋白：19.44 mg/L；血常规：中性粒细胞%：76.3%，血红蛋白：109 g/L。尿常规、粪常规、病毒指标均正常。结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验强阳性，T细胞斑点(T-SPOT)试验强阳性。脓液培养，找见抗酸杆菌，考虑结核(图2)。

图2 图示箭头所指为抗酸杆菌 图3 3a:皮下上皮样肉芽肿伴坏死(HE, ×40)；3b:皮下上皮样肉芽肿伴坏死，坏死周围类上皮细胞呈栅栏状排列(HE, ×100)；3c:上皮样肉芽肿伴朗罕氏巨细胞反应(HE, ×200)

皮损组织病理检查：送检组织被覆鳞状上皮，部分区伴急慢性炎细胞浸润，表面有坏死渗出物，为炎症性病变，坏死渗出物内查见抗酸染色阳性菌，考虑结核(图3a～3c)。

诊断：类风湿关节炎，双侧前臂皮肤结核伴感染。治疗：利福平0.45 g静滴日1次，阿莫西林克拉维酸钾1.2g静滴每8h 1次，异烟肼0.3 g日1次，乙胺丁醇0.75 g日1次，吡嗪酰胺0.5 g日1次，双环醇25 mg日3次；中药化腐清创术换药治疗，并嘱患者按原先剂量继续服用甲强龙,白芍总苷胶囊。治疗2个月后，两手臂、手背病灶愈合，无肿胀，肢体活动轻度受限(图4a、4b)。

图4 4a、4b: 双上肢前臂、手背创面愈合良好，无分泌物渗出

讨论类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以关节滑膜慢性炎症、关节的进行性破坏为特征的自身免疫疾病。其患病人数约占世界总人口的 1.0%，覆盖所有年龄的人群：女性多见于45～54岁的中老年，男性的发病率则随年龄而上升，男女性患本病的比例约为 1∶3[1]。RA的患者因其免疫系统的特殊脆弱性，结核常作为其并发症而存在。

目前国内外关于RA的患者使用糖皮质激素以后合并肺外结核的相关文献较少，皮肤结核更为罕见。从国外的文献来看，仅有Faghihi于2002年报道过一例类风湿关节炎合并皮肤结核的病例[2]。 合并的其他肺外结核例如结核性脑膜炎[3]，腋窝结核[4]，结核性心包炎[5]，肠结核[6]，关节结核[7,8]等仅有6例。这些患者在确诊合并结核感染后，多使用抗结核药物治疗，少数患者采用药物加手术治疗，大部分患者预后良好， 1例死亡[8]。从国内的文献来看，目前的报道多以风湿免疫疾病为大样本统计， 359例风湿免疫疾病使用糖皮质激素并发结核的患者中，仅有40例是肺外结核，且具体部位不详，其中RA的患者169例，占比47.08%[9-13]。

本文是一个类风湿关节炎合并皮肤结核伴破溃的案例，初期以单纯性类风湿关节炎进行治疗时，仅右手食指指腹形成脓肿，在使用抗风湿药物及地塞米松治疗以后，双侧前臂、手背破溃流脓，形成窦道，是使用糖皮质激素以后导致皮肤结核感染加重的病例，在临床上较为罕见。若能在疾病初期通过结核筛查，发现RA患者有潜伏性肺结核或合并结核感染的风险，在治疗RA的时候就可以通过控制糖皮质激素的用量以及针对结核病进行药物干预，从而避免在治疗RA的过程中诱发结核或加重结核。同时，随着RA的发病率逐年上升，医师在临床上使用药物治疗RA时，也需警惕结核病的发生或合并结核感染加重，例如本文中出现的皮肤多发性溃疡，在临床上需引起重视，提高医者对结核病的关注度。

结核是一种细菌感染性疾病，类风湿关节炎患者对结核的易感性，一部分归因于内在疾病的免疫失调，另一部分归因于免疫抑制治疗[14]。其内在疾病的免疫失调主要是自身免疫耐受性受损、B细胞活化异常和T细胞反应异常等，使患者的自身免疫功能及免疫系统受损。同时，在其治疗药物例如糖皮质激素、免疫抑制剂、生物靶向制剂等的长期作用下，患者的免疫系统受到抑制，导致其自身特异和非特异功能均下降，大大增加了机会感染、陈旧性结核复发或已感染的结核病爆发的几率[15]。有研究表明，RA的患者，患结核病的风险是非类风湿性关节炎人群的3.2倍[16]。

糖皮质激素诱发或加重结核病主要是通过能抑制白介素-1、白介素-2、白介素-3(T细胞生长因子)、白介素-6、白介素-8(趋化因子)的产生，来抑制巨噬细胞对结核分枝杆菌的吞噬和清除能力，促进结核分枝杆菌的代谢和繁殖，加速淋巴细胞的破坏和分解。同时，糖皮质激素可引起全身代谢紊乱而影响机体的免疫功能，从而导致结核病变[17]。Matthew等的临床研究发现接受糖皮质激素治疗风湿性疾病的患者中结核发病率为0～13.8%，和各个国家中结核病的发病率相关[18]。

RA的患者在使用抗风湿药物治疗的时候，最需警惕内源性结核病的蔓延。内源性的感染可由自身的肺结核、淋巴结核等结核病灶直接蔓延到附近皮肤或通过淋巴管、血性转移至身体其他部位[19]。大多数结核感染患者体内的结核杆菌处于休眠状态，细菌活性持续存在，但因其受到免疫控制，并没有出现相应的临床症状，但当免疫能力低下的时候，结核杆菌就能重新侵犯机体，进而发展成活动性肺结核[20]。

我国是一个结核病高发的国家，大多数人以隐性携带者的形式存在。RA合并结核感染的患者，初期症状多不明显，容易漏诊，临床上在使用抗风湿药物之前，需对患者进行结核筛查。目前国内外用于诊断潜伏性结核的方法主要有结核菌素试验和 γ-干扰素释放试验[21]，通过严格筛查和积极预防，降低其发展成播散性结核病的风险。而对于已经爆发结核感染的患者，则需进行规范化的治疗，控制结核病的发展，改善其预后，提高患者的生活质量。