基于openFDA 对吡非尼酮和尼达尼布药品不良反应的比较分析*

杨 阳，周秋云，宋映容，童维佳

南京医科大学附属脑科医院/南京市胸科医院 药学部，南京210029

特发性肺纤维化（IPF）是一种原因不明、慢性进行性肺间质疾病，通常患者被诊断后平均寿命为3～5 年，仅在欧洲每年大约有4 万例新IPF 病例被确诊[1]，在我国IPF 患者保守估计约50 万例，且发病率呈逐年上升的趋势[2]。肺移植目前被认为是唯一能有效提高IPF 患者预期寿命的干预措施，然而受器官供体的数量、患者经济、年龄和共病等多因素影响，往往极少数患者能实现治疗希望[3，4]。目前IPF 药物主要通过延缓肺功能下降速度来减慢IPF进展，其中代表药物为Intermune 公司和盐野义共同研发的吡非尼酮以及勃林格殷格翰研发的尼达尼布，2015 年美国胸科协会、欧洲呼吸协会等多个协会在IPF 的临床实践更新指南中有条件推荐使用两药，2016 年我国IPF 诊断和治疗专家共识推荐为酌情使用药物[5]。吡非尼酮与尼达尼布分别于2013 年和2017 年在我国上市。近年来关于吡非尼酮与尼达尼布不良反应报道在逐年增加，因此了解两种药物上市后不良反应发生情况对于临床安全用药具有重要意义。

美国openFDA 是美国FDA 于2014 年6 月启动一项在线公众健康项目，截止到2021 年12 月已开放了1400 余万份不良反应报告数据，公众可从中获取药品不良事件、药品说明书、国家药品编码和召回报告等相关数据[6]，本研究通过对openFDA 数据库中吡非尼酮和尼达尼布不良反应报告进行比较分析，以期为临床用药提供借鉴。

1 资料和方法

1.1 数据来源

本研究基于美国openFDA 药品不良反应数据库，在openFDA 平台不良反应应用程序接口（APIs）模块选择目标药物，查询其不良反应。

1.2 研究方法

在不良反应端点选择数据库交互式图表板块（Explore the API with an interactive chart），检索时间为2004 年1 月1 日至2021 年12 月24 日，分别在字段“patient.drug.medicinalproduct”中搜索吡非尼酮关键词“Esbriet、Pirespa、Etuary、Pirfenidone”和尼达尼布关键词“Ofev、Vargatef、BIBF1120、Nintedanib”（包含商品名和通用名），在自定义参数输入框和View 选择框中选择不同的字段如报告国家、性别、职业分布和不良反应的临床表现等获取本次相关的研究数据[6]。

2 结果

2.1 不良反应报告数

截止到2021 年12 月24 日数据库共检索到吡非尼酮和尼达尼布不良反应报告数分别为27753和13621 份，2014 年前两种药物的不良反应报告数较少，其中吡非尼酮的各年度的不良反应报告数明显多于尼达尼布。见图1。

图1 吡非尼酮和尼达尼布的不良反应报告数年度分布

2.2 报告者职业和国家的分布

从不良反应的报告职业分析，吡非尼酮不良反应的报告者主要为消费者或非专业人员，卫生专业人员的报告者比例相对较少，尼达尼布的不良反应报告中消费者与卫生专业人员相差不大，药剂师在两种药物的不良反应报告中比例较低。从不良反应报告的国家分布来看，2 种药物均以美国为主，其余国家报告例数相对较少，见表1 和表2。

表1 吡非尼酮与尼达尼布不良反应报告者职业分布[n（%）]

表2 吡非尼酮与尼达尼布不良反应的报告国家分布

2.3 不良反应年龄和性别分布

吡非尼酮组报告了681 例患者的年龄分布，尼达尼布组报告了3117 例患者年龄分布，两组药物均以老年患者为主。

两组患者不良反应在性别分布上具有统计学差异，见表3。

表3 吡非尼酮与尼达尼布不良反应的性别分布[n（%）]

2.4 药物适应症

由数据显示，吡非尼酮和尼达尼布的主要适应症为IPF，未知适应症也占据较大的比例，部分不良反应报告中填写了较多共病相关的诊断。见表4。

表4 吡非尼酮和尼达尼布适应症的分布

2.5 不良反应的临床表现与严重不良反应类型

从吡非尼酮和尼达尼布常见不良反应数据来看，胃肠道反应为两药常见的不良反应，多为腹泻、恶心、呕吐和食欲下降等；此外疲劳、呼吸困难和体重下降等不良反应也占据较大的比例。见表5。从严重不良反应统计数据来看，吡非尼酮组严重不良事件占54%，尼达尼布组占73%，主要为死亡和导致住院，其原因尚待分析。见表6。

表5 吡非尼酮与尼达尼布常见不良反应的临床表现（n，%）

表6 吡非尼酮与尼达尼布严重不良反应事件分布

3 讨论

3.1 不良反应报告情况分析

由于openFDA 是自发的数据上报，且不要求报告者判断药物与不良反应的因果关系[7]，因此难以判定少部分不良反应是药物导致还是IPF 疾病本身进展所致，其报告方法可能导致两药的总体不良反应报告数偏多。从图1 来看，尼达尼布不良反应各年度报告数均少于吡非尼酮，但无法据此说明尼达尼布的安全性高于吡非尼酮。早期多项研究表明吡非尼酮与尼达尼布不良反应的发生率概况相似，在不良反应导致的用药中断方面，吡非尼酮相对于尼达尼布稍显优势[8，9]，美国一项基于医疗保健成本的队列研究显示，吡非尼酮组的医疗成本低于尼达尼布组[10]。两药均在2014 年被美国FDA 批准上市，但吡非尼酮研发较早于尼达尼布，综合上述因素，吡非尼酮在临床选择优势高于尼达尼布，这可能导致吡非尼酮不良反应报告数多于尼达尼布。

3.2 不良反应报告者职业和国家分布

从表1 来看，吡非尼酮和尼达尼布主要报告者为消费者和非专业卫生人员。在大数据时代的背景下，美国多职业的不良反应上报普及性能有效降低药物上市后的用药风险。从不良反应的报告国家来看，美国的不良反应报告数显著多于其他国家，早期IPF 全球发病率显示，欧洲和北美洲发病率较高，亚洲和南美洲发病率较低[11]，Pleasants R 等[12]报道的基于索赔算法美国目前IPF 发病率为5.6 例/10万人/年，在老年患者中发病率更高，从报告总数也间接反映了美国公众对药品不良反应的重视程度。

3.3 药品不良反应与年龄、性别关系

由于缺失吡非尼酮与尼达尼布不良反应的年龄分布完整数据，因此无法判断两药的不良反应与年龄是否相关，通常IPF 在60 岁以上的男性老年吸烟患者中较为常见[12]，因此吡非尼酮与尼达尼布在老年患者中应用较多，而老年患者因肝肾功能的减退更易发生药物的不良反应，这与openFDA 现有两药不良反应年龄分布结果相一致。在总体不良反应发生事件中，男性多于女性，赵艳艳等[13]研究也表明，尼达尼布的胃肠道反应好发于男性患者。

3.4 药品适应症

从表4 来看，数据中出现了较多与吡非尼酮、尼达尼布无关的适应症，目前FDA 官网中最新版吡非尼酮说明书的适应症为IPF；尼达尼布适应症包括IPF、进行性表型的慢性纤维化间质性肺病和减慢系统性硬化病相关间质性肺病的肺功能下降，两药的适应症与国内药品说明书基本一致。因不良反应报告者未区分药物适应症和共病诊断，尽管统计结果存在一定的偏差，但对了解IPF 共病提供了参考。Kreuter M 等[14]研究表明，在IPF 患者中，58%存在1～3 个共病，30%存在4～7 个共病，其中肺动脉高压、糖尿病、胃食管反流病、肺癌、呼吸睡眠障碍和心血管相关疾病都是IPF 患者常见的共病[15]，这与本研究统计的结果基本相符。

3.4 药品不良反应分析

吡非尼酮是一种细胞因子抑制剂，可能是通过减少炎症细胞的积聚、减弱成纤维细胞增殖和纤维化蛋白的产生、细胞外基质的合成与聚集来产生抗纤维化及抗炎作用。尼达尼布是小分子的酪氨酸激酶抑制剂，可作用于多个靶点来抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化[2]，尽管两者作用机制不同，但从表5 来看，多数常见的不良反应较为相似，其中吡非尼酮以恶心最为常见，尼达尼布以腹泻居多，但数据显示，尼达尼布的腹泻发生率远低于说明书中多个临床试验中65.7%～79.9%的发生率。对于两药导致的腹泻通常发生在治疗的早期阶段，绝大多数轻症患者在给与止泻药物如洛哌丁胺对症支持后无需中断治疗，中、重度腹泻应减少剂量或暂停服药，当症状改善后可逐步恢复剂量。对于恶心症状可考虑在进餐时或进餐后服用药物或者使用促胃动力治疗方法[16，17]。鉴于两药在服药后可能出现喉头水肿、憋喘而导致呼吸困难，建议在有陪护人员时服用药物，并定期做好体重监测。相对于尼达尼布，皮肤相关的光敏反应是吡非尼酮独特的不良反应，这可能是吡非尼酮在皮肤组织中可吸收紫外光，从而产生活性氧和脂质过氧化物，这在动物模型中显示光毒性与吡非尼酮血浆浓度有关[18]。从统计来看，吡非尼酮所致的皮肤损害显著低于说明书中51.7%的皮肤光过敏发生率，此类不良反应通常是可控可防，因此服用吡非尼酮期间应告知患者避免阳光照射和强烈的人工光源，建议服药期间若外出使用防晒霜并穿戴防护服。尼达尼布作为小分子酪氨酸激酶抑制剂，日本药品和医疗器械局于2016 年将该类药物较常见的血小板减少症纳入其临床重大不良反应，因此合并心血管疾病患者在IPF 治疗时应谨慎选用尼达尼布。肝功能损害是吡非尼酮和尼达尼布共同的不良反应，但此次未在不良反应的报告之列，原因可能是肝损害早期无明显临床症状和体征，患者难以发现，轻度表现为转氨酶升高，严重者可导致肝衰竭，目前多个国家警告关于两药致严重肝损害的风险，轻度表现为转氨酶升高，严重者可导致肝衰竭，因此在治疗前后均应监测患者的肝功能。

从严重不良反应类型来看，两种药物以死亡和导致住院为主，这与吡非尼酮和尼达尼布的多项临床研究结果并不相符，美国FDA 尚未发布过关于两药高致死率的药物警戒，吡非尼酮和尼达尼布只能一定程度缓解IPF 进展，而IPF 高死亡率和共病导致的死亡可能是导致统计结果异常的主要原因；但排除死亡病例后，尼达尼布的严重不良事件发生率仍显著高于吡非尼酮，相对于尼达尼布，吡非尼酮的安全性更高。Takehara K 等[19]研究指出，尼达尼布组通常因为不良反应而停药，而吡非尼酮组通常因为疾病进展而停药，但若在尼达尼布治疗期间细致管理不良事件将有利于延长尼达尼布的治疗时间，从而使IPF 患者获得更好的预后效果。

综上，基于美国openFDA 对吡非尼酮和尼达尼布不良反应数据挖掘对安全用药提供了警示作用，其上市后的不良反应发生率与早期的临床试验存在较大的差异，这将对药物的选择和治疗产生重大的意义；然而受不良反应登记方法以及部分重要信息的缺失等相关因素的影响，其统计结果可能存在一定的偏倚，其次，两种药物的不良反应报告主要来自北美洲和欧洲，缺乏亚洲人群不良反应报告，对于不良反应在种族之间是否存在差异，尚需要进一步论证。在IPF 治疗时应综合患者基础情况合理选择吡非尼酮与尼达尼布，并加强用药监护以促进安全用药。