碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌定植转血流感染危险因素分析

吴苗苗 杨丹红 潘红英 李曦 孙仁华 黄益澄

受抗菌药物广泛使用、细菌耐药株突变等影响，近年来碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,CRE）的检出率和耐药率呈增加趋势[1]。CRE清除困难，药物选用有限，感染后患者住院时间长、病死率高，临床治疗难度较大[2]，已成为影响全球的公共卫生问题之一，严重威胁患者的生命安全。研究显示：CRE在全球不同医疗机构患者中均存在定植，定植率为0.3%～50.0%；其中直肠定植CRE被认为是患者感染CRE的重要危险因素[3]。在ICU患者中，近50%的CRE定植患者会在30 d内发展成CRE感染者[4]。由CRE感染继发的脓毒症患者病死率可达63.8%，一旦感染入血，病死率更高[5]。目前关于早期识别CRE人体定植转血流感染危险因素的研究报道不多。本研究通过筛查高危人群，分析CRE定植转血流感染危险因素，以期帮助临床早期识别CRE血流感染风险、合理使用抗菌药物提供理论依据，为医疗机构防控CRE感染提供思路。

1 对象和方法

1.1 对象 选取浙江省人民医院2019年1月—2021年12月住院期间因感染高危而接受CRE主动筛查阳性的患者，采用回顾性横断面研究方法进行分析。本研究经浙江省人民医院伦理委员会批准（2022QT013）。纳入标准：医院感染诊断标准参照卫生部2001年颁布的《医院感染诊断标准》，住院期间至少1次血培养为CRE阳性，符合血流感染诊断。排除标准：年龄＜18岁；入院前已确诊或处于潜伏期血流感染；血培养阳性但临床考虑污染者，重复感染的同一患者。若患者多次血培养阳性，则取第1次培养阳性时的临床资料进行分析。

1.2 方法

1.2.1 临床信息提取 提取两组患者人口统计学特征、基础疾病、免疫抑制剂使用、放疗和化疗、类固醇激素使用、既往抗生素联合使用、碳青霉烯类抗菌药物使用、侵入性操作类型、呼吸机使用、最近（≤14 d）手术、既往住院、入住科室、住院天数、ICU住院、检验标本种类、微生物检出部位及种类等基本资料。提取患者白蛋白、ESR、WBC、中性粒细胞计数、Hb、PLT、CRP、降钙素原等实验室指标。

1.2.2 病原学检测 采用VITEK2-Compact全自动细菌分析仪（法国梅里埃公司）对粪便和肛拭子标本进行分离和鉴定。采用BacT/A-ert3D全自动血培养仪（法国梅里埃公司）对血标本进行培养。药敏试验按美国临床实验室标准化协会（CLSI）推荐的K-B纸片扩散法进行，结果判断按照CLSI 2020年标准[6]进行。碳青霉烯耐药指标厄他培南最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）≥1 mg/L，美罗培南或亚胺培南MIC≥2 mg/L。

1.3 统计学处理 使用SPSS 26.0统计软件。计量资料通过Kolmogorov-Smirnov检验进行正态性分析，正态分布的计量数据以表示，组间比较采用t检验；偏态分布的数据采用M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验。采用logistic回归进行危险因素分析，以相对危险度（OR）及其95%可信区间（CI）表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CRE感染患者的科室分布及分组 高危人群CRE主动筛查共收集粪便与肛拭子标本5 479例，CRE筛查阳性198例，其中男131例（66.16%），女67例（33.84%）；平均年龄（66.73±16.93）岁。198例患者分布于14个科室，其中重症医学科92例，血液病科40例，急诊医学科和感染病科各15例、康复医学科12例，全科医学6例，肾脏内科5例，老年医学科4例，胃肠外科3例，神经内科2例，神经外科、骨科、心胸外科和肝胆胰外科各1例。根据住院期间是否发生血流感染，分为血流感染组（37例）和非血流感染组（161例）。

2.2 CRE感染患者的病原学检测结果 198例CRE阳性患者中，检出肺炎克雷伯菌167株（84.34%），大肠埃希菌15株（7.58%），奇异变形杆菌8株（4.04%），产气肠杆菌3株（1.52%），阴沟肠杆菌5株（2.52%）。CRE血流感染组中共检出菌株37株，其中肺炎克雷伯菌34株（91.89%），大肠埃希菌1株（2.70%），阴沟肠杆菌2株（5.41%）。

2.3 CRE定植转血流感染的单因素分析 CRE血流感染组碳青霉烯类抗生素暴露史、抗生素联合使用、中性粒细胞缺乏、糖皮质激素使用、免疫抑制剂使用、中心静脉置管、肿瘤病史、放/化疗史等指标均高于非血流感染组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。其他特征比较均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 CRE定植转血流感染的单因素分析

2.4 CRE定植转血流感染的多因素分析 将两组间差异有统计学意义的指标纳入logistic回归分析，见表2。结果可见：碳青霉烯类抗生素暴露史（OR=3.715，95%CI：1.003～13.761，P＜0.05）、糖皮质激素应用（OR=3.073，95%CI：1.198～7.698，P＜0.05）、中性粒细胞缺乏（OR=9.258，95%CI：2.894～29.614，P＜0.01）是CRE定植转血流感染的独立危险因素。

表2 CRE定植转血流感染的多因素分析

3 讨论

CRE血流感染是CRE感染中常见且重要的感染表现，由于临床可选择治疗的抗菌药物十分有限，患者存在高死亡率风险，已成为目前临床抗感染治疗的全球性重大公共卫生问题。因此分析CRE定植转血流感染的危险因素对临床早期识别及合理使用抗菌药物具有重要意义。

本研究对2019年1月—2021年12月间收治于浙江省人民医院重点科室的高危人群行CRE主动筛查，发现CRE定植分布在重症医学科、血液病科、急诊医学科、感染病科、康复医学科等多个临床科室，其中重症医学科（46.46%）和血液科（20.20%）患者超过一半。Hu等[7]发现：ICU住院史是CRE感染的独立危险因素，可能与ICU患者大多病情危重、基础疾病多、接受多种抗菌药物治疗、与医护人员接触频繁等有关，提示临床在CRE防控中需要更加关注重症医学科和重症监护患者，增加消毒隔离防控意识。Toth等[8]研究表明：进行CRE主动筛查并采取有效的防控措施，对降低其引起的感染发挥关键作用。因此，在公立三甲医院对重点科室进行CRE主动筛查并实施干预措施是很有必要的。对CRE定植者和感染者实行早发现、早干预、早治疗，不仅可以有效预防和控制CRE的流行与传播，还可以缩短患者的住院时间，降低患者病死率[9]。

中国CHINET细菌耐药性监测数据显示：肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%和2.9%上升到了2018年的25.0%和26.3%，上升幅度高达8倍[10]，且其在革兰阴性杆菌中的检出率占比亦呈逐步上升趋势。本研究发现：粪便分离出的CRE菌株以肺炎克雷伯菌（83.34%）最常见，其次是大肠埃希菌（7.58%）。与Zhang等[11]发现肺炎克雷伯菌是引起血流感染中最常见的CRE致病菌的结果一致。提示碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌是医院感染预防与控制的重点病原菌，需要加强重点临床科室碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的监测与防控。

碳青霉烯类抗生素被认为是治疗严重感染的最后防线[12]，但这些抗生素的暴露史增加了CRE感染的风险。患者在发生CRE血流感染前长期使用碳青霉烯类药物治疗会引发内源性CRE定植，当再次使用时会诱发CRE血流感染[13]。本研究发现碳青霉烯类抗生素暴露史是CRE血流感染的危险因素，与马红映等[14]研究结果相似。因此，合理使用碳青霉烯类抗生素对预防CRE定植转血流感染尤为重要。

本研究结果显示：感染前糖皮质激素使用是CRE血流感染的危险因素，这是因为长期大量使用激素会抑制免疫系统功能，诱发或加重原有感染。血液病患者自身免疫力低下、抗菌药物应用多、化疗或移植后骨髓抑制等因素而成为CRE感染的高危人群，中性粒细胞缺乏期合并CRE血流感染30 d病死率可高达50%[15]。研究发现：有超过90%的CRE患者发生CRE血流感染前处于中性粒细胞缺乏状态，中性粒细胞缺乏是CRE血流感染的危险因素[16]，与本研究结果一致。故CRE定植合并中性粒细胞缺乏患者，需要早期经验性使用抗生素，把握抗菌药物时机。

综上所述，碳青霉烯类抗生素暴露史、糖皮质激素激素使用、中性粒细胞缺乏为CRE定植转血流感染的独立危险因素。建议加强对住院患者行CRE筛查，从源头控制CRE的感染和传播，及早识别CRE定植；同时加强对此类患者的感染风险评估，采取早期措施防止定植转血流感染。

本研究采用回顾性分析方法，研究中心较为单一，后续可行多中心、大样本深入研究以提高独立危险因素的临床参考价值。今后可对CRE筛查阳性菌株和血流感染菌株行全基因组测序与生物信息分析，追溯其同源性关联，为医疗机构防控CRE感染提供分子生物学基础。