纤维蛋白原/白蛋白比值与冠脉病变严重程度的相关性分析及其临床应用价值

刘舒予，于复超，魏 芹，童嘉毅

1 东南大学医学院，江苏南京 210009；2 东南大学附属中大医院 心内科，江苏南京 210009

2016年流行病学报告显示，全球共1.26亿人患有冠心病，而我国冠心病患者占全球的18%[1-2]。因此早期进行冠心病严重程度的评估对治疗方案的选择和预后具有重要意义。冠心病的病理基础是动脉粥样硬化，关于动脉粥样硬化的发病机制，炎症学说和内皮损伤反应学说逐渐成为近年的研究热点，一般认为炎症和凝血级联反应贯穿于动脉粥样硬化的病理过程[3-4]。纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)和白蛋白(albumin，Alb)既参与炎症反应，又参与凝血途径，Fib可通过核因子转录途径介导促炎因子的合成，参与炎症的发生发展，还可以通过与血小板表面糖蛋白受体结合促进血小板聚集[5-6]。Alb是负性炎症蛋白，且与红细胞聚集负相关[7]。有研究表明，纤维蛋白原/白蛋白比值(fibrinogen/albumin ratio，FAR)与非ST段抬高型急性冠脉综合征患者冠脉Syntax评分和支架术后再狭窄有关[8]。本文分析FAR与冠脉严重程度的相关性及其临床应用价值，探讨FAR是否可以对冠心病患者冠脉严重程度进行良好的预测，为冠脉疾病诊疗提供新思路。

资料与方法

1 样本来源 本研究为回顾性研究。入选2019年1月1日- 12月31日在东南大学附属中大医院心内科行冠脉造影的患者共849例，男523例，女326例。其中被诊断为冠心病724例，冠脉正常125例。诊断标准：冠心病诊断标准为造影至少有1支血管狭窄程度≥50%[6]。排除标准：1)年龄＞80岁；2)既往冠状动脉旁路移植或经皮冠状动脉介入治疗；3)严重心力衰竭或心功能不全；4)近期严重感染及近期发生急性脑血管病；5)良性或恶性肿瘤、甲状腺疾病、血液系统疾病、自身免疫性疾病；6)出凝血疾病：肺栓塞、深静脉栓塞、弥散性血管内凝血等；7)正在应用人血白蛋白、抗凝药物、皮质类固醇、细胞毒性药物、利尿剂；8)严重肝、肾功能不全；9)呕吐、腹泻导致的血液浓缩，各种疾病导致的严重营养不良。

2 方法 记录患者一般资料、血液检查、冠脉造影等观察指标。术前血常规、血脂、肾功能等血液生化指标均由中大医院检验科运用标准方法统一检测。FAR：FAR=血清纤维蛋白原质量浓度(g/L)/白蛋白质量浓度(g/L) × 100%。Gensini评分：Gensini评分是目前常见的评估冠脉病变严重程度方法，依据评分准则计算积分进而可了解冠状动脉病变的严重程度，客观反映病情严重程度。Gensini 评分准则： 首先根据冠脉管腔狭窄程度确定相应狭窄程度的定量评分：冠脉没有狭窄计0分，狭窄程度＜25%计1分，狭窄程度≥25% ～ 50%计2分，狭窄程度≥ 50% ～ 75%计4分，狭窄程度≥75% ～ 90%计8分，狭窄程度≥90% ～ 99%计16分，狭窄程度≥99%至完全闭塞计32分[5]。其次根据冠脉病变节段赋予相应的节段权重系数，具体为左主干(left main coronary artery，LM)病 变 × 5；左 前 降 支(left anterior descending coronary artery，LAD)病变：近段 ×2.5，中段 × 1.5，远段 × 1，第一对角支 × 1，第二对角支 × 0.5；左回旋支(left circumflex coronary artery，LCX)病变：近段 × 2.5，中段 × 1，远段 ×1，钝缘支 × 1，后侧支 × 0.5；右冠状动脉(right coronary artery，RCA)病变：近段 × 1，中段 × 1，远段 × 1，后降支 × 1，其余小分支 × 0.5。最后用每个冠脉病变节段对应的权重系数乘以该冠脉管腔狭窄程度对应的定量评分得出该冠脉病变节段的评分，所有冠脉病变节段的评分之和即为该患者最终的冠状动脉Gensini积分。分组设计： 将冠心病组分为轻度狭窄组(Gensini积分≤10分)242例(33.43%)、中度狭窄组(Gensini积分10 ～36分)233例(32.18%)和重度狭窄组(Gensini 积分≥36分)249例(34.39%)。比较三组患者的FAR、肌酐、尿素、尿酸等指标。

3 统计学处理 使用SPSS23.0和MedCalc 19.0统计软件进行数据分析。正态分布计量资料以±s表示，两组间比较采用两独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析；偏态分布计量资料以Md(IQR)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较用Kruskal WallisH检验。计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman法分析FAR与Gensini评分的相关性，采用二元logistic回归分析冠心病发生的危险因素。采用无序多分类logistic回归分析冠脉不同狭窄程度的关联因素。采用受试者工作曲线(ROC)判断FAR对冠脉中重度病变的诊断价值及其最佳临界值。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 纳入患者一般情况 本研究纳入行冠状动脉造影患者共849例，男性523例(61.6%)，女性326例(38.4%)。冠脉正常为对照组：125例，男性42例(33.6%)，中位年龄64(56，70.75)岁；冠心病组：724例，男性481例(66.4%)，中位年龄52(47，58)岁。与对照组相比，冠心病组年龄、男性比例、有高血压/糖尿病/吸烟/降压降糖降脂药物服用史比例、肌酐、尿素、尿酸等均显著升高(P＜0.05)。见表1。

2 冠心病发病的关联因素分析 建立非条件logistic回归模型，以本研究资料为样本，以冠心病发病情况为应变量，赋值1=发病，0=否。以前述单因素分析(表1)中P＜0.10的指标/因素为自变量。回归结果：在校正年龄、性别、吸烟史、高血压、糖尿病、高脂血症病史、肌酐、尿素、尿酸、降糖药物服用史、降压药物服用史后，FAR与冠心病发生独立关联(OR=1.504，95%CI：1.266 ～ 1.786，P＜0.05)。见表2。

表1 冠心病组与对照组临床指标比较Tab. 1 Comparison of clinical parameters between the CHD group and the control group

表2 校正和未校正关联因素时FAR与冠心病发病的关系Tab. 2 Relationship between FAR and the incidence of CHD with or without adjustment for associated factors

3 Gensini 评分三组临床指标比较 计算Gensini评分，将冠心病组患者分为轻度狭窄组(≤10分)242例(33.43%)、中度狭窄组(10～36分)233例(32.18%)和重度狭窄组(≥36分)249例(34.39%)。Gensini评分越高，年龄、男性比例、有糖尿病/高血压/降糖药服用史比例、肌酐越高(P＜0.05)。FAR在轻度狭窄组、中度狭窄组、重度狭窄组中的值分别为8.31(7.53，9.23)、9.22(8.07，10.20)、10.40(8.97，11.60)，三组间两两比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 轻度狭窄组、中度狭窄组和重度狭窄组临床指标比较分析Tab. 3 Comparison and analysis of clinical parameters in the mild, moderate and severe stenosis groups

4 FAR与Gensini评分的相关性分析 Spearman相关分析显示，FAR与Gensini评分呈正相关，rs=0.511，P＜0.01。见图1。

图1 FAR与Gensini评分的相关性分析Fig.1 Correlation analysis of FAR and Gensini score

5 冠脉不同狭窄程度的关联因素分析 经无序多分类logistic回归分析发现，中度狭窄组与轻度狭窄组比较，在校正其他相关因素后，FAR仍是Gensini评分的独立危险因素(OR=1.499，95%CI：1.316 ～ 1.708，P＜0.05)。重度狭窄组与轻度狭窄组比较，在校正其他危险因素后，FAR仍是Gensini评分的独立危险因素(OR=2.019，95%CI：1.756 ～ 2.321，P＜0.05)。见表4。

表4 冠脉不同狭窄程度的关联因素分析Tab. 4 Analysis of associated factors of different degrees of coronary artery stenosis

6 FAR诊断冠脉中重度病变的效能 进一步探讨FAR诊断冠脉中重度病变的评估效能：以中重度组为阳性样本(n=482)，以轻度组为阴性样本(n=242)，建立ROC曲线诊断分析模型。经分析知：当FAR界值为9.62%时，诊断冠心病患者冠脉中重度病变的曲线下面积(AUC)为0.737(95%CI：0.703 ～ 0.769)，敏感度为63.7%，特异性为72.7%。见图2。

图2 FAR=9.62%诊断冠脉中重度病变的ROC曲线Fig.2 ROC curve for diagnosis moderate to severe coronary artery lesions when FAR is 9.62%

讨 论

冠状动脉粥样硬化性心脏病是指冠状动脉粥样硬化致使血管腔阻塞，进而导致心肌缺血、缺氧的一种心脏疾病。近年来，越来越多学者认可炎症学说——冠状动脉粥样硬化是内皮受损后，脂质沉积于损伤部位，同时血小板聚集于暴露的内皮下，形成局部血栓，并诱导单核细胞和T淋巴细胞局部聚集活化，进一步造成血管平滑肌迁移增殖、泡沫细胞生成的慢性炎症性疾病。炎症贯穿于冠心病的全过程。

FAR综合评估了两种重要的生物介质。Fib既参与炎症反应，又参与凝血途径，从而导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化。Fib不仅可与血小板Fib受体结合起到促进血小板聚集、增加血液黏滞性的作用，还能使粥样斑块的纤维帽通透性增加，斑块变薄、变脆，斑块破裂后脂质核心内的促凝因子入血导致血栓形成[9-10]。Fib还可以通过激活促炎信号通路的表达上调白细胞介素-1、肿瘤坏死因子等促炎因子的合成，以介导参与炎症反应的发生发展[8]。已有研究发现，纤维蛋白原基因(rsl80070)的存在与炎性介质水平的增加和冠心病的高发病率相关[11-12]。而白蛋白是影响血浆黏度的主要因素之一。低蛋白血症刺激肝合成更多的脂蛋白和凝血因子，造成高脂、高凝状态，进一步促进动脉粥样硬化斑块和血栓的形成[13]。白蛋白是一种负性炎性蛋白，炎症的发生与白蛋白的合成速率下降、分解代谢增强有关[14]。已有研究证实白蛋白与冠心病、心力衰竭患者的预后及住院死亡率有关[15-17]。因此，将纤维蛋白原和白蛋白相结合，作为一个联合系统评分用于评估冠心病动脉粥样硬化的严重程度会更有价值。

本研究对849例于东南大学附属中大医院行冠脉造影的患者进行回顾性分析。通过对冠心病组与对照组的比较，发现冠心病患者的FAR明显高于对照组，这是因为冠心病患者体内存在持续的炎症和高凝状态。本研究还发现，冠心病组男性、高龄、吸烟、既往有高血压、糖尿病病史的比例均高于对照组，与既往的研究结果相仿。并且通过logistic回归，我们发现性别、年龄、既往有高血压病史、高尿酸等因素与冠心病的发生独立相关，而这些正是发生冠心病的常规高危因素。二元logistic回归显示，在控制冠心病的其他危险因素后，FAR仍是冠心病发生的独立危险因素，通过相关性分析，FAR与Gensini评分呈正相关(rs=0.511，P＜0.05)，Gensini评分系统综合考虑了冠脉病变的支数、部位和病变严重程度，在评估冠脉病变情况上更具价值，这与Celebi等[18]在稳定型心绞痛人群研究中得到的结论相似。FAR是Gensini评分的独立正相关因子。并且当FAR为9.62%时诊断冠心病患者冠脉中重度病变的AUC为0.737(95%CI：0.703 ～ 0.769)，敏感度为63.7%，特异性为72.7%，提示FAR可作为诊断冠心病患者中重度病变的指标之一。

综上所述，FAR为9.62%时对于冠脉中重度病变有较强的诊断价值，但仍需结合患者的临床症状、既往病史等进行综合评价。本研究也存在一定的局限性：1)回顾性病例分析，未能阐明FAR水平与冠心病和冠状动脉病变严重程度的因果关系；2)未对冠脉病变是否存在侧支循环、慢血流单独进行研究；3)不是随机对照研究，可能存在选择偏倚，后续我们需扩大样本量以减少选择偏倚，并针对FAR对冠心病发生发展的病理生理机制层面的影响进行更加深入、基础的研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突，与药品及制药厂家无利益冲突。