利妥昔单抗联合CHOP方案对非霍奇金淋巴瘤免疫功能、补体水平的影响

王杨，刘真真，秦丽莉，冯安华

1.潍坊市中医院肿瘤二科，山东潍坊 261041；2.潍坊医学院附属医院血液科，山东潍坊 261031

非霍奇金淋巴瘤其发病率在近年呈现显著升高趋势，其发病与机体免疫缺陷、EB 病毒感染及器官移植后接受免疫抑制治疗等存在相关性，该病多以淋巴相关器官病变为主[1]。以往研究已经证实非霍奇金淋巴瘤对药物化疗其敏感性较高，其中CHOP方案是目前临床上最常用的化疗方案，其有效性与安全性已经得到临床验证[2-3]。CHOP 方案在淋巴瘤治疗中为一线推荐，其骨髓抑制作用更显著，且是化疗方案难以避免的并发症，进而影响患者治疗从性。另外CHOP 化疗方案针对跨膜抗原表达的肿瘤细胞杀灭作用较为理想，但对B 淋巴细胞作用甚微甚至无效果，故在治疗非霍奇金淋巴瘤时建议联合可作用于B 淋巴细胞的药物，从而达到更有效的抑制和杀灭肿瘤细胞的目的[4]。利妥昔单抗为近年应用于临床的一种新型免疫制剂，在抑制肿瘤细胞生长中具有显著疗效[5]。为此本研究选取2020 年1—12 月潍坊市中医院和潍坊医学院附属医院收治的非霍奇金淋巴瘤患者80 例为研究对象，探讨利妥昔单抗联合CHOP 方案治疗非霍奇金淋巴瘤患者的临床效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取潍坊市中医院和潍坊医学院附属医院收治的非霍奇金淋巴瘤患者80 例为研究对象。所有入组者均签署入组同意书并申报医院伦理委员会批准。按照随机数字表法分为两组，各40 例。观察组：男22 例，女18 例；年龄21～60 岁，平均(48.5±5.9)岁；Ann Arbo 分期：Ⅰ期10 例，Ⅱ期13 例，Ⅲ期10例，Ⅳ期7 例；国际预后指数(international prognostic index,IPI)评分1 分以内22 例，2 分18 例；IgM 平均水平为（0.6±0.1）mg/L，IgG 平均水平为（4.3±0.3）mg/L，IgA 平均水平为（1.7±0.4）mg/L，C3 平均水平为（1.5±0.3）g/L，C4平均水平为（0.7±0.1）g/L，VEGF平均水平为（152.4±22.9）ng/L。对照组：男23 例，女17 例；年龄20～60 岁，平均(47.9±6.1)岁；Ann Arbo 分期：Ⅰ期11 例，Ⅱ期12 例，Ⅲ期8 例，Ⅳ期9例；IgM平均水平为（0.6±0.1）mg/L，IgG 水平平均为（4.2±0.2）mg/L，IgA平均水平为（1.8±0.3）mg/L，C3 平均水平为（1.6±0.3）g/L，C4 平均水平为（0.7±0.1）g/L，VEGF 平均水平为（153.7±23.4）ng/L。两组研究对象一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：通过淋巴结与细胞学病理组织活检确诊者；精神状况正常者；预计生存时间超过1 年者。排除标准：合并严重肝肾心肺功能障碍者；精神疾病者；妊娠及哺乳期女性；其他部位恶性肿瘤者；对拟定使用药物过敏者。

1.3 方法

对照组实施CHOP 化疗方案：治疗第1 天，静脉注射环磷酰胺（国药准字H20113420），750 mg/m2、表柔比星（国药准字H20000497）90 mg/m2、长春新碱（国药准字H20065857）1.4 mg/m2，同时在治疗前1 d口服泼尼松（国药准字H44020682）100 mg/d，每次治疗后间歇期为3 周，4 周为1 治疗周期。观察组则在CHOP 化疗方案基础上，联合应用利妥昔单抗（注册证号BS20020058），于治疗周期第1天给与375 mg/m2，用生理盐水稀释为1 mg/mL 浓度后，以50 mg/h 速度缓慢静脉泵入，并根据患者耐受性，逐步加快泵注速度直至泵注速度达到400 mg/h。两组均以连续干预6个治疗周期为1疗程。

1.4 观察指标

比较两组治疗前后体液免疫指标，血清补体C3、C4 及血管生长因子水平变化，统计两组不良反应和临床效果。

1.5 评定标准

体液免疫指标主要观察体液免疫相关指标主要包括：免疫球蛋白G（immunoglobulin G,IgG），成年人正常参考值3.6～9.6 mg/L；免疫球蛋白M（immunoglobulin M,IgM），成年人正常参考值3.05～3.85 mg/L；免疫球蛋白A（immunoglobulin A,IgA），成年人正常参考值3.14～4.66 mg/L。补体C3，成年人正常参考值0.80～1.20 g/L（单向免疫扩散法）；补体C4，成年人正常参考值0.4～0.6 g/L（单向免疫扩散法）；血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF），成年人正常参考值55.0～90.0 ng/L。临床疗效分为显效、有效和无效3 类，其中显效为治疗后1 月内组织学检查提示无异常，体格检查未见淋巴结，或仅见直径小于1.5 cm 淋巴结；有效为治疗后1 月内组织学检查基本恢复正常，淋巴结较治疗前最大直径缩小超过50%或病灶较治疗前缩小超过50%；无效为病情无变化或更严重。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100.0%。

1.6 统计方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后体液免疫指标比较

治疗后观察组IgM、IgG 和IgA 水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗后体液免疫指标比较[(±s),mg/L]

表1 两组治疗后体液免疫指标比较[(±s),mg/L]

组别观察组（n=40）对照组（n=40）t值P值IgM 1.8±0.2 1.3±0.2 11.180＜0.001 IgG 8.6±1.2 7.9±0.9 2.951＜0.001 IgA 4.1±1.2 2.1±0.4 10.000＜0.001

2.2 两组治疗后血清补体C3、C4 及血管生长因子水平比较

治疗后观察组血清补体C3、C4及血管生长因子水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗后血清补体C3、C4及血管生长因子水平比较(±s)

表2 两组治疗后血清补体C3、C4及血管生长因子水平比较(±s)

组别观察组（n=40）对照组（n=40）t值P值C3（g/L）0.8±0.1 1.0±0.1 8.944＜0.001 C4（g/L）0.3±0.1 0.5±0.1 8.944＜0.001 VEGF（ng/L）68.5±3.9 105.4±11.7 18.923＜0.001

2.3 两组不良反应比较

观察组不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组不良反应比较[n(%)]

2.4 两组临床效果比较

观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组临床效果比较

3 讨论

非霍奇金淋巴瘤为目前临床上最常见的一种恶性淋巴细胞疾病，近年其发病率呈显著升高趋势[6]。以往研究已经证实绝大多数非霍奇金淋巴瘤者均起源于B 淋巴细胞，对药物化疗具有一定敏感性，临床上多采取CHOP 方案进行标准化疗[7]。然而CHOP化疗方案中使用表柔比星或多柔比星等均具有显著的心脏毒性，环磷酰胺则其因对正常细胞的杀灭作用而影响其临床应用，而且静脉使用后还对患者免疫系统造成显著抑制[8]。故针对非霍奇金淋巴瘤应用CHOP 化疗方案时，其不良反应较多，尤其是骨髓抑制作用显著，以及使用CHOP 化疗方案所带来的难以避免并发症，可引起患者不适甚至导致治疗依从性降低[9]。利妥昔单抗能特异性的结合CD20 抗原，起效有效的B 淋巴细胞杀灭作用，已经成功应用于多种肿瘤的临床治疗[10]。

针对非霍奇金淋巴瘤患者，该研究对照组常规应用CHOP 化疗方案，观察组则联合应用利妥昔单抗，比较两组治疗前后体液免疫指标发现，治疗后观察组IgM、IgG 和IgA 水平基本恢复正常且高于对照组（P＜0.05），该结果与姜丽等[11]研究提示应用利妥昔单抗联合CHOP 化疗方案后IgM、IgG 和IgA 水平提升至（2.0±0.1）、（8.5±1.0）、（4.0±1.0）mg/L 的结果相符，说明针对非霍奇金淋巴瘤患者，在应用CHOP 化疗同时联合使用利妥昔单抗，能有效地提升机体体液免疫指标，改善免疫功能。另外比较两组治疗前后血清补体C3、C4 及血管生长因子水平发现，治疗后观察组血清补体C3、C4 及血管生长因子水平均在正常范围，其值均低于治疗后的对照组（P＜0.05）。范璐等[12]研究则认为应用利妥昔单抗联合CHOP 方案治疗，能降低血清补体C3、C4 至（0.7±0.1）、（0.3±0.1）g/L 的水平，同时其亦可降低血管生长因子水平，一般控制水平为（60.0±5.0）ng/L的正常范围，证实针对非霍奇金淋巴瘤患者，在应用CHOP 化疗同时联合使用利妥昔单抗，在一定程度上还能降低血清补体水平，与抑制血管内皮生长能力。

而且统计两组不良反应比较发现，观察组发生消化道不适、骨髓抑制、脱发和肝肾功能损伤的比例均在2.5%～7.5%之间，且均低于对照组（P＜0.05），此结果与王术国等[13]认为联合利妥昔单抗治疗后，其并发症发生例数均在5.0%的结果相一致，证实针对非霍奇金淋巴瘤患者，在应用CHOP 化疗同时联合使用利妥昔单抗，对减少单纯使用CHOP 化疗导致的并发症有一定价值。最后统计两组临床效果发现，观察组总有效率达到97.5%，赵丹青等[14]亦认为利妥昔单抗联合CHOP 方案治疗，其整体有效率超过95.0%，两组结果具有一致性，进一步说明针对非霍奇金淋巴瘤患者在使用CHOP 化疗同时联合利妥昔单抗，可有效地提高临床治疗有效率，提高临床治疗效果。

针对非霍奇金淋巴瘤患者，本研究观察组在使用CHOP 化疗同时联合利妥昔单抗干预，其所使用的利妥昔单抗为新型人鼠嵌合抗体，能高选择性的结合CD20 抗原[12]，达到激活并促进补体和抗体介导的细胞毒性作用，诱导肿瘤细胞死亡[13]，进而提高化疗药物效果。而且利妥昔单抗还能溶解B淋巴细胞，抑制肿瘤细胞生长[14]，阻碍肿瘤组织新生血管生长，而且利妥昔单抗还能降低bcl-2 过度表达[15]，进一步加速肿瘤细胞的凋亡[16]，结合补体依赖性细胞毒性效应[17-18]，达到提高临床治疗效果的目的。

综上所述，利妥昔单抗联合CHOP 方案治疗非霍奇金淋巴瘤，可有效的改善机体免疫能力，降低补体水平，抑制血管生长，减少并发症，提高临床治疗效果。