肿瘤专科临床药师参与乳腺肿瘤多学科诊疗工作模式分享

梁业由 张 茜 雷桂华 郑丽容 陈雅慧

广东省农垦中心医院药学部，广东 湛江 524002

2020年12月国家卫生健康委员会出台《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》[1]，将临床药师纳入肿瘤多学科诊疗团队，赋予了临床药师新的定位和功能，这对临床药师的工作提出了更高的要求和标准。广东省农垦中心医院（我院）根据国家卫生健康委员会印发的《关于开展肿瘤多学科诊疗试点工作的通知》[2]精神，制订了《肿瘤疾病多学科诊疗团队（MDT）的实施方案》，建立肿瘤多学科诊疗团队（multiple disciplinary team，MDT）标准化操作流程，将药师纳入肿瘤MDT诊疗团队，参与肿瘤多学科诊疗中，进一步提高医院的诊疗水平和医疗质量。但由于肿瘤患者病情复杂且重症多，再加上之前临床药师在抗肿瘤治疗方面的参与度较低，专业知识缺乏，导致临床医师受认可度较低，目前我国的临床药师参与临床抗肿瘤工作模式仍处于摸索阶段[3]，为此，本研究以我院为例，就肿瘤专科药师参与医院乳腺肿瘤MDT讨论并提供全程合理用药管理的工作模式，探讨肿瘤专科临床药师参与临床用药指导的作用，为进一步优化和完善临床药师参与抗肿瘤工作提供理论参考和实践经验。

1 临床资料

根据我院制订的《肿瘤疾病多学科诊疗团队（MDT）的实施方案》对肿瘤患者实施单病种管理，初诊首发、疑难、危重及其他需要进行MDT会诊的患者均符合肿瘤MDT服务对象标准，选取我院2020年10月至2021年3月肿瘤专科临床药师参与MDT诊疗及执行全程用药管理的乳腺癌病历共30份，大部分来自广东粤西地区，均为女性患者，年龄32～79岁，平均49岁，住院次数5～27次，平均13.83次/人。

2 乳腺肿瘤MDT组织机构

我院肿瘤病种实行专科专治，乳腺肿瘤病区为内科2个、外科1个及放射治疗区2个，乳腺肿瘤MDT团队有12人，乳腺肿瘤MDT讨论除各乳腺肿瘤临床专科全程负责外，还有医务科、病理科、影像学科、检验科、药学部、护理部等协助科室的积极参与及配合。乳腺肿瘤MDT团队组织结构见表1，药学部的会诊专家为肿瘤专科临床药师，参与抗肿瘤治疗方案的制订、用药评估及选择、药学监护、用药教育等药学服务工作。

表1 乳腺肿瘤MDT讨论团队组成结构

3 乳腺癌分级诊疗及临床药师参与乳腺肿瘤MDT讨论的职责

乳腺癌因分期阶段不同而诊疗目的不同，新辅助治疗即术前化疗，辅助治疗即术后化疗，两者均希望达到治愈目的，姑息治疗即解救治疗，以缓解症状、延长生命为目的。治疗手段有抗内分泌治疗、化学治疗、靶向联合化学治疗、抗免疫治疗联合化学治疗等[4]。临床药师接收到来自医务科的乳腺肿瘤MDT讨论通知后，需判断明确所讨论病历的讨论类别：临购药物的讨论、初诊首发、疑难、危重或其他，药师需为临购申请者评估临购的必要性，必要时需协调各科室为紧急情况提供便捷。药师需为初诊首发、疑难、危重或其他的讨论提供合理用药选择和药学监护，经药学查房问诊后，深入了解分析个体化治疗方案，加强个体化药学监护项目，为患者提供用药教育、用药监护、用药咨询等全程药学服务管理。

4 临床药师参与乳腺肿瘤MDT诊疗对抗肿瘤方案的干预及优化

4.1 干预抗肿瘤治疗方案

30份病历包括新辅助治疗2份、辅助治疗10份、姑息治疗18份。使用频率最高的：靶向药物有曲妥珠单抗14份、帕妥珠单抗6份、吡咯替尼3份；化疗药物有蒽环类、环磷酰胺及卡培他滨各7份、紫杉类11份、长春瑞滨2份、恩美曲妥珠单抗（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）2份、艾立布林1份。在30份病历讨论中，临床药师干预11份，其中临床接受的干预有9份、临床不接受的干预有2份，干预率为36.67%，接受率为81.82%。具体情况见表2。

临床药师干预的关键点为药物的药效学、药代动力学、不良反应、相互作用及对伴发疾病的影响。除了T-DM1及艾立布林的药效学干预不被临床接纳外，其他干预均被接受。这两种药物临床应用相对较少，临床药师缺乏关注，用药经验不足，仅根据药品说明书中药品分类机制分析药效，难以说服临床改变用药观点，故临床药师需不断积累经验，结合临床研究深入分析药物作用特性，充分发挥专业作用。临床药师通过参与肿瘤MDT讨论，干预抗肿瘤方案，提供个体化抗肿瘤治疗方案，提高抗肿瘤治疗有效率，减少不良反应。

4.2 优化抗肿瘤方案

在制订抗肿瘤方案时，临床医师重点考虑方向与临床药师有所不同，临床药师更侧重于分析推荐药物的作用机制及特点，比较同类药物之间的差异，从患者的伴发疾病、前期用药反应、肿瘤进展特点等情况出发，选择最适宜的药物，这很好地补充了临床医师对药效学、药代学、药物相互作用等分析不足的问题，这也正是临床药师能够很好融入乳腺肿瘤MDT团队，参与抗肿瘤治疗方案讨论的切入点。

4.2.1 从药物的作用机制及特点优化抗肿瘤治疗方案

典型案例分析：51岁女性患者，诊断为乳腺癌术后（骨、脑、肺、胃转移）Ⅳ期Luminal B2（HER-2+++）型，改良根治术后给予EC-TH方案辅助治疗，在曲妥珠单抗单药靶向维持治疗的过程中出现胸椎、颅脑转移瘤，经多程多段治疗后，现再次出现腰酸胀感、头晕，疗效评估为PD，现行乳腺肿瘤MDT讨论，制订下一步治疗方案，临床医师结合Giarratano等[5]的研究及诊疗指南推荐[4]，认为曲妥珠单抗治疗失败后可继续使用T-DM1，且T-DM1在脑转移瘤中有效性较好[6]。但T-DM1的抗肿瘤活性依赖于HER-2受体，HER-2受体下游信号通路改变时使用T-DM1可以持续有效，若HER-2受体分子结构发生改变，DM1不能靶向于肿瘤细胞而在体内代谢，则会导致毒性增加且无抗肿瘤作用[7-8]，这引出曲妥珠单抗的原发性耐药及继发性耐药问题，长期使用曲妥珠单抗导致的继发性耐药可继续使用T-DM1，而短期使用曲妥珠单抗即出现原发性耐药者则不推荐继续使用T-DM1治疗，该患者属于后者，故药师建议使用拉帕替尼+卡培他滨，而临床坚持选择T-DM1抗肿瘤治疗，治疗2个疗程后肿瘤再次进展，遂接受药师建议，治疗4个疗程后疗效评估为SD。该案例充分体现出临床药师根据患者自身情况用药的特点，分析药物耐药机制及药物作用原理，为患者提供合理的抗肿瘤方案。

4.2.2 从患者出现的不良反应角度优化抗肿瘤治疗方案 本研究30份病历所属乳腺癌患者经MDT诊疗后，有21位出现抗肿瘤相关不良反应，均可治愈，见表3。

30例乳腺癌患者的不良反应情况为：骨髓抑制13例、全身乏力10例、药物性肝炎6例、胃肠道反应6例等，分别占总数的43.33%、33.33%、20.00%、20.00%等。以骨髓抑制最常见，占43.33%，其表现为白细胞、中性粒细胞、血小板、血红蛋白不同程度降低，这可能与蒽环类药物、紫杉类药物、环磷酰胺及铂类等抗肿瘤治疗有关，有研究显示蒽环类药物、紫杉类药物、环磷酰胺、铂类、分子靶向药物等的使用均易引起骨髓抑制反应[9-10]。其次是乏力和药物性肝损伤，肿瘤患者普遍存在乏力现象，这可能与其免疫力差、消耗多、营养不足、骨髓抑制等有关，肿瘤患者需增强营养支持，少吃多餐，必要时需静脉营养支持。于世英等[11]研究也发现抗肿瘤药物是导致肝损伤的常见药物，有剂量限制性毒性，其中细胞毒类药物、分子靶向药物、激素类药物对肝脏的损伤较明显，本研究中出现的不同程度药物性肝损伤有6例，占20.00%，研究结果一致。因此，乳腺肿瘤MDT团队在优化抗肿瘤治疗方案时，需综合评估患者的骨髓抑制危险程度，调整抗肿瘤治疗方案的剂量及给药间隔，必要时需对粒细胞、血小板的减少进行一级或二级预防，鉴于血红蛋白减少时输血及EPO治疗所致的铁过载、病毒感染、血栓形成等治疗风险，临床治疗前需综合评估、权衡利弊[12]。对于有肝损伤的患者，应避免联合2种及以上的常见肝损害药物。

4.2.3 从患者伴发疾病角度优化抗肿瘤治疗方案 本研究30份病历所属乳腺癌患者均伴有1～4种不同的疾病，其中需要联合用药治疗的有29例，见表4。

表4 患者伴发疾病

30例乳腺肿瘤患者的伴发疾病情况为：骨髓抑制占33.33%，其次为药物性肝损、乙型肝炎或携带乙型肝炎病毒、2型糖尿病、骨转移、癌痛、高血压、血栓形成等，甚至伴发双原发肿瘤，分别占23.33%、20.00%、16.67%、16.67%、13.33%、10.00%、10.00%、10.00%等。

由表3～4可见，不管是不良反应还是伴发疾病，均以骨髓抑制及药物性肝损伤最为常见，这可能与患者的前期治疗有关，也进一步说明不良反应会影响后期治疗方案的制订。其次为伴发乙型肝炎或携带乙型肝炎病毒，可能与乙肝病毒携带者在免疫抑制性疾病的影响下，HBV病毒易被激活有关，化学治疗或免疫治疗是激活HBV病毒的高危因素[13]，另外，伴发的常见基础疾病有高血压、心脏病、2型糖尿病、血栓栓塞等。

表3 患者出现抗肿瘤相关不良反应情况

因此，临床药师在制订抗肿瘤治疗方案时，应从药物的药效动力学、药代动力学、不良反应、相互作用及对伴发疾病的影响等方面切入分析，必须充分考虑患者的耐受性，应将骨髓抑制及药物的肝损伤反应纳入重点关注中，加强用药监护。抗乳腺癌常用的蒽环类药物是HBV病毒激活的高危药品，尤其是多柔比星及表柔比星，应谨慎用于有HBV病毒再激活风险的患者，同时在进行抗肿瘤治疗前，药师需提醒医师常规筛查HBsAg、抗-HBc，必要时需使用核苷酸类似物抗乙肝病毒预防或治疗[14]。此外，贝伐珠单抗、安罗替尼等可致高血压，紫杉醇、紫杉醇脂质体、吉西他滨、卡铂等可致低血压，曲妥珠单抗、长春瑞滨会引起血压波动，故血压不正常者需注意选用；曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、蒽环类药物、紫杉类药物、氟尿嘧啶类药物等均有一定的心脏毒性，心功能异常者需谨慎使用，必要时需定期给予右丙亚胺保护心肌[15]；二甲双胍可改善乳腺癌伴糖尿病者的预后，是乳腺癌患者治疗糖尿病的首选[16]；长期卧床、使用环磷酰胺化疗、使用贝伐珠单抗抗血管生成治疗等是血栓形成的高危因素，对于有血栓栓塞的患者需加强评估及监护，必要时需给予华法林、利伐沙班等抗凝治疗[17-18]。

5 结论

肿瘤专科临床药师通过参与乳腺肿瘤MDT诊疗，深入了解患者病情特点及用药情况，结合患者前期用药基础及不良反应发生情况，分析患者耐受性及肿瘤进展特点，为患者制订个体化抗肿瘤治疗方案。对伴发疾病和出现不良反应的患者，临床药师在制订抗肿瘤方案时需结合药物理化性质、药效动力学、药代动力学特性，分析联合用药之间的相互作用，全面评估患者用药安全及有效性，制订“一患一方案”，加强用药不良反应监护，为治疗方案的制订提供合理的个体化用药建议，这是临床药师参与临床抗肿瘤药物治疗过程中发挥的不可缺少的作用。但是随着临床对肿瘤专科临床药师的要求越来越高，因此建议临床药师在提高自身专业能力水平的同时，主动深入临床一线，发挥临床药师在个体化给药、联合用药和用药监护等方面不可或缺的作用。