艾瑞昔布联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的疗效及对血清ET-1、NPY、PGE2水平的影响

郭建阔，李卫华，王仲锋

河南大学淮河医院骨科，开封 475000

肿瘤骨转移疼痛是恶性肿瘤患者常见且难以忍受的症状之一，是肿瘤转移至骨骼所致的剧烈疼痛感受，症状随着放化疗的进行而加重［1］。该症状的发生与肿瘤侵袭骨骼、压迫神经组织、骨转移骨质破坏等多种因素有关［2］。骨转移疼痛的长期存在可导致难治性疼痛，加重患者乏力、食欲减退、焦虑抑郁等症状，从生理、心理等多方面严重影响患者生活质量［3］。目前，药物治疗仍是临床干预骨转移疼痛的主要方式，其中双磷酸盐药物能够修复骨质破坏、抑制破骨细胞吸收、抑制肿瘤细胞扩散和发挥止痛作用，现已成为骨转移的基础干预手段［4］。近年来，相关研究表明［5］，非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）具有协同抗肿瘤作用，能够防治肿瘤的转移。艾瑞昔布是一种选择性环氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）抑制剂型NSAID，在骨科疼痛治疗中应用日益广泛，尤其对膝骨关节炎患者的疼痛具有缓解作用［6］。但目前关于艾瑞昔布用于肿瘤骨转移疼痛的报道较少。本研究旨在探讨艾瑞昔布联合唑来膦酸治疗对恶性肿瘤骨转移疼痛的疗效，以期为临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2018年3月～2021年3月收治的恶性肿瘤骨转移疼痛患者90例作为研究对象。采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组45例。对照组：男性26例，女性19例；年龄38～75岁，平均年龄（59.87±9.39）岁。观察组：男性24例，女性21例；年龄40～74岁，平均年龄（58.24±8.19）岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准。本研究患者及家属知情并签署知情同意书。

纳入标准：①参照《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》［7］（2010年版）中的诊断标准，明确诊断为恶性肿瘤骨转移疼痛者。②年龄18～75岁者。③预计生存期至少3个月者。④卡氏功能状态（karnofsky performance status，KPS）评分［8］超过60分者。⑤参照美国癌症协会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）肿瘤分期第7版［9］，临床分期为Ⅲ～Ⅳ期者。⑥认知、意识正常，能够表达自身感受者。

排除标准：①合并认知、意识障碍者。②无法沟通者。③合并精神障碍者。④合并其他躯体疼痛者。⑤疼痛感觉障碍者。⑥妊娠或哺乳期妇女。

1.2 治疗方法

两组患者均口服盐酸羟考酮缓释片（Purdue Pharma L.P.，国药准字HJ20210052，规格10mg）10mg，qd。此外，对照组予以唑来膦酸注射液（扬子江药业集团有限公司，国药准字H20041974，规格5ml∶4mg）4mg，加0.9%氯化钠溶液100ml稀释后，静脉滴注，每月进行1次。观察组在对照组基础上，口服艾瑞昔布片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20110041，规格：0.1g）0.1g，bid。两组均以1个月为1个疗程，连续治疗3个月。

1.3 观察指标

①负性情绪：治疗前后，行焦虑自评量表（selfrating anxiety scale，SAS）［10］、 抑 郁 自 评 量表（self-rating depression scale，SDS）［11］评分，以评价焦虑、抑郁症状，评分越高说明症状越严重。问卷均由本人填写，收集人员全程在旁解答患者对问卷的疑惑之处，填写完毕后及时检查填写质量，一旦出现多选、漏选情况当即询问患者的准确意向，以保证问卷的完整性及有效性。②生活质量：治疗前后，行癌症患者生活质量量表（quality of life scale for cancer patients，QLQ-C30）评分，评分越高说明生活质量越好［12］。问卷的质控同上。③血清指标：治疗前后，抽取静脉血3ml，采用FermentoFlash离心机（德国盖搏公司）3000r/min离心10min处理，分离血清；采用酶联免疫吸附法（试剂盒：上海酶联生物科技有限公 司， 货 号 ml103501、ml003437、ml003360）测定血清内皮素1（endothelin-1，ET-1）、神经肽Y（neuropeptide Y ，NPY）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）。④镇痛疗效：参照《癌痛规范化治疗与临床实践》［13］进行疗效评定，根据癌性疼痛数字分级法（NRS），制定镇痛疗效标准。完全缓解：不存在明显疼痛感受。部分缓解：NRS评分相比治疗前降低超过50%，疼痛感受对睡眠无明显影响。轻度缓解：NRS评分降低＜50%，疼痛影响睡眠。未缓解：疼痛症状无明显减轻。临床总有效率（%）=（完全缓解病例数+部分缓解病例数）/总病例数×100%。⑤不良反应：记录两组不良反应发生情况，包括头痛、恶心呕吐等。

1.4 统计学方法

采用SPSS26.0软件进行数据统计学分析。计量资料以x±s表示，均满足正态分布，两组之间差异分析用成组t检验，同组前后变化差异用配对样本t检验。计数资料以n（%）表示，两组之间差异分析用χ2检验或Fisher精确概率法。P＜0.05具有统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者癌症类型（肺癌、肝癌、胃癌等）、临床分期（Ⅲ期、Ⅳ期）、疼痛程度（轻度、中度、重度）比较无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者基线资料比较 n=45，x±s

2.2 治疗前后两组患者负性情绪比较

治疗前，两组患者SAS和SDS评分比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者SAS和SDS评分均较治疗前降低（P＜0.05）；且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者SAS和SDS评分比较 n=45，x±s，分

2.3 治疗前后两组患者QLQ-C30评分比较

治疗前，两组患者QLQ-C30评分比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗3个月后，两组患者QLQ-C30评分较治疗前升高（P＜0.05）；且观察组高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者QLQ-C30评分比较 n=45，±s，分

表3 两组患者QLQ-C30评分比较 n=45，±s，分

QLQ-C30：生活质量表量表

组别 治疗前 治疗后对照组 36.60±5.37 43.24±4.67a观察组 37.64±6.46 48.98±4.16ab t值 0.830 6.156 P值 0.409 ＜0.001

2.4 治疗前后两组患者血清ET-1、NPY和PGE2水平比较

治疗前，两组患者ET-1、NPY和PGE2水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗3个月后，两组ET-1、NPY和PGE2水平均较治疗前降低（P＜0.05）；且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者血清ET-1、NPY和PGE2水平比较 n=45，x±s

2.5 两组患者镇痛疗效比较

治疗后，观察组镇痛总有效率（93.33%）高于对照组（75.56%，P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者镇痛疗效比较 n=45，n（%）

2.6 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者不良反应包括发热、流感样症状、头痛、恶心呕吐，均无需干预，未见严重不良事件（3～5级）。两组患者不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05）。见表6。

表6 两组患者不良反应发生情况比较 n=45，n（%）

3 讨论

骨转移疼痛由恶性肿瘤侵袭骨骼所致，也包含活动障碍造成的疼痛，同时化疗时会加重疼痛。骨转移疼痛可呈慢性持续性发展，也可呈间歇性发作，会严重影响患者生活质量及肿瘤进展。流行病学调查数据显示［14］，80%的恶性肿瘤患者存在骨转移疼痛症状。目前，药物治疗仍是癌痛控制的主要手段，综合干预已成为现今临床治疗的重要思路。

盐酸羟考酮缓释片作为一种阿片受体激动剂，是中重度癌痛的首选药物，能够有效缓解癌痛症状，改善患者躯体功能［15］。唑来膦酸是一种抗骨质吸收药物，其可与骨质中的羟磷灰石结合，控制破骨细胞的活性，减少癌细胞黏附，从而抑制骨吸收，对恶性肿瘤骨转移所致的高钙血症、骨痛症有治疗作用，已成为骨转移治疗的基础药物之一［16］。艾瑞昔布是一种新型的COX-2抑制剂，能够通过抑制COX-2，阻断花生四烯酸合成前列腺素（prostaglandin，PG），及抑制PG所引起的炎症反应，从而发挥镇痛、抗炎作用［17］。艾瑞昔布已在骨科广泛应用，特别是对膝骨关节炎疗效较好，能够减轻患者疼痛，改善生活质量［18］，并且COX-2抑制剂与肿瘤的侵袭、转移密切相关。王东昌等［19］研究发现，艾瑞昔布可能通过介导AKT/GSK-3β信号通路，减小肿瘤细胞间隙，抑制肿瘤细胞运动，从而抑制肿瘤转移。孙会卿等［20］报道，艾瑞昔布可能通过下调COX-2等表达，抑制结直肠癌裸鼠移植瘤的侵袭、转移，发挥协同抗肿瘤作用。目前，关于艾瑞昔布用于肿瘤骨转移疼痛的疗效报道较少。本研究结果显示，治疗后观察组镇痛总有效率高于对照组，表明艾瑞昔布联合唑来膦酸能够提高肿瘤骨转移疼痛患者的镇痛疗效。骨转移病灶的控制是缓解患者疼痛的关键，艾瑞昔布不仅能够发挥镇痛作用，还可抑制转移灶的发展，联合唑来膦酸能够提高镇痛疗效。

负性情绪作为个体身心健康的重要组成，常表现为焦虑、悲观、抑郁等。肿瘤骨转移患者由于担心成为家庭的负担，心理压力巨大，易产生负性情绪［21］。生活质量包含躯体、心理等多个方面的健康问题，提高癌症患者生活质量是临床干预的重要目标。而相关研究显示［22］，60%以上骨转移疼痛患者由于疼痛症状控制不佳，而使得生活质量降低。本研究结果显示，相比治疗前，两组SAS和SDS评分均降低，QLQ-C30评分增加，表明艾瑞昔布联合唑来膦酸有助于缓解患者负面情绪，改善患者生活质量。这可能是因为联合用药可以更好地镇痛，抑制了疼痛反应的恶性循环。

本研究还引入ET-1、NPY和PGE2作为骨转移疼痛的疗效指标。ET-1是一种强效的血管活性肽，肿瘤骨转移过程中，ET-1被大量释放，并使得神经元相应受体激活，进而介导疼痛的发生［23］。ET-1不但能够诱发癌痛，还与癌痛程度密切相关［24］。NPY和PGE2均是重要的疼痛因子，其释放增多，可引起肌肉局部反射性痉挛收缩［25］。本研究结果显示，治疗后观察组血清ET-1、NPY和PGE2水平低于对照组，表明艾瑞昔布联合唑来膦酸能够抑制ET-1、NPY和PGE2的释放，这也反映了联合用药的镇痛效果更好。本研究还显示，两组患者不良反应发生率比较无统计学差异，表明联合用药不会增加相关不良反应。本研究存在着一定的局限和不足，由于条件限制，纳入样本量小，统计分析可能会存在偏差，有待后续多中心、大样本量研究进行验证。

综上，艾瑞昔布联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移，能够抑制ET-1、NPY和PGE2的释放，提高镇痛效果，缓解负性情绪，改善患者生活质量。