加巴喷丁联合重复经颅磁刺激治疗脊髓损伤患者神经病理性疼痛的临床观察

张文君，刘俊，张平，吴桂华，邵银进

（1.赣州市人民医院康复医学科，赣州 341000；2.赣州市人民医院神经外科，赣州 341000）

神经性病理性疼痛（neuropathic pain,NP）是躯体感觉系统损伤或疾病导致相应神经支配区域等出现疼痛，疼痛可为自发性、阵发性、持续性，部分因素刺激后疼痛反应加剧。NP 在普通人群中患病率高达6%～7%，脊髓损伤患者中约有40%以上的会出现严重的NP，疼痛性质常表现为锐痛，NP 给患者带来不愉快的情绪体验并严重影响康复治疗、日常生活、睡眠等[1-2]。NP 产生的机制尚不明确，目前的治疗方法疗效有限，多为以药物治疗为主。在这类患者中，因各种原因仅有30%～40%的患者声称他们通过药物治疗获得了令人满意(＞50%)的慢性疼痛缓解[1]，但仅靠单一口服药物疗效不确定。

重复经颅磁刺激 (repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS) 技术是一种颅外神经调控刺激技术，具有无创、无痛、操作简易及安全指数高等优点。已有动物实验研究表明rTMS 可刺激大脑皮质调节脊髓内星型胶质细胞功能，缓解脊髓损伤大鼠NP[3]。国外一些临床研究也表明高频rTMS 刺激大脑初级运动区（M1）对治疗NP 可得到部分患者有效应答[4]，国内对这方面的研究较少，暂无临床研究参考。本文旨在探讨加巴喷丁联合rTMS 治疗脊髓损伤患者NP 的临床治疗效果，以期为今后临床诊疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月至2021 年1 月在赣州市人民医院康复医学科住院治疗的脊髓损伤伴NP 患者36 例。其中男性21 例，女性15 例，两组患者性别、年龄、损伤平面等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有对比性。见表1。本研究获本医院伦理委员会批准通过。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 入组标准与排除标准 纳入标准：（1）行脊髓磁共振证实的脊髓损伤患者；（2）符合美国脊髓损伤协会(American Spinal Injury Associatio ASIA）诊断标准；（3）NP 符合国际疼痛研究协会诊断标准；（4）疼痛VAS 评分≥4 分；（5）无认知障碍，能配合评估检查者；（6）签署治疗同意书。排除标准：颅内金属植入、近期脑外伤、颅内感染者；存在癫痫或疑似癫痫病史；有rTMS 治疗的禁忌证；合并严重心、肺、肾功能不全等严重疾患。

1.3 治疗方法 对照组口服加巴喷丁0.3 g 3 次每日及常规康复治疗1 次每日，治疗组在对照组方案加rTMS 治疗（CCY-I 型，武汉依瑞德公司生产)，选用“8”字治疗线圈。刺激靶点为初级运动皮质(M1 区)，给予rTMS 静息运动阈值刺激（频率10 Hz强度80%）。2 组患者每天治疗1 次，连续5 天，共治疗4 周。受试者戴耳罩以保护听力。治疗前后观察患者有无不适感。对照组在相同脑区给予假刺激。

1.4 观察指标 疼痛评分 采用目测类比法(VAS)进行患者疼痛程度评分，通过数据评分分析对实验组和对照组对疼痛改善的效果进行评价。

情绪评定 焦虑程度评定采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)，抑郁程度评定采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)。由2 名评定员进行联合检查独立评分，对实验组和对照组同时对焦虑、抑郁程度改善的效果进行比较。

1.5 统计学方法 使用SPSS 17.0 版统计软件进行数据统计学处理。计量资料用（）表示，组内数据比较采用配对样本t 检验，组间数据比较采用重复测量方差分析，P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

治疗前分别比较两组患者VAS 评分、HAMA评分、HAMD 评分，差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗后实验组及对照组的VAS 评分均较治疗前降低(P＜0.05)，且实验组较对照组治疗后低，组间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后，实验组及对照组的HAMA、HAMD 评分均较前降低，且实验组较对照组治疗后低，组间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前及治疗后VAS 评分、HAMA 评分、HAMD 评分比较

3 讨论

脊髓损伤后NP 症状重，病程时间长，处理棘手，仅部分患者对单一药物治疗有一定疗效，单一药物治疗疗效差、耐受性差，而新型有效的药物还有待进一步研究。目前脊髓损伤后NP 的机制尚不明确，新的研究发现脊髓损伤将诱发神经胶质细胞、神经元细胞的活化，激活的神经元细胞和神经胶质细胞释放一系列活性物质，启动跨膜结合蛋白的相关通道，正性调节神经元活动促进疼痛递质的传递[5]。这表明NP 患者存在中枢神经兴奋性增高及感觉通路传导失调。

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)技术是利用时变磁场在大脑神经元中产生感应电流，调节神经活动及电位变化，并通过调节神经元兴奋性而用于治疗各种疾病的无创神经调控技术。Lefaucheur 等的研究发现，慢性NP 与运动皮质去抑制有关，而高频(频率＞5Hz)rTMS 则具有兴奋脑皮质的作用，高频rTMS 可通过恢复皮质抑制而有效缓解疼痛[6]。多个研究表明M1 区高频rTMS 对NP 有缓解 作用[4，7-8]，Chen-Guang Zhao 等的研究表明，运动皮质M1 区10 Hz rTMS 可减轻SCI 早期急性神经病理性疼痛，可调节中枢神经系统众多区域突触传递的调节因子的分泌[9]。Shen Z 等的研究表明，rTMS 对运动皮质SCI 后NP 在rTMS 疗程结束后2～6 周疼痛缓解效果仍明显好于假rTMS 组[10]，表明rTMS 在SCI 后NP 的早期及中期治疗中均有效果。高频rTMS 刺激大脑M1 区治疗疼痛在2014 年已被欧洲指南作为A 级证据推荐[1]。研究表明rTMS 治疗疼痛的病理生理机制：（1）改变大脑皮质的兴奋性，抑制感觉通路经脊髓丘脑通路的传递而减轻疼痛[11]；（2）改变脑神经递质表达[6]；（3）改变脑灌注和脑代谢[12]；（4）减低背根神经节的神经元型一氧化氮合酶的合成表达，减低星形胶质细胞的一氧化氮/环鸟苷酸途径的激活等[3]。

本研究选取36 名脊髓损伤患者，对照组给予加巴喷丁药物治疗辅助常规康复训练，实验组在对照组基础上在患者M1 区给予高频（10 Hz）rTMS，结果显示，对照组疼痛程度、抑郁焦虑情绪有所改善；实验组患者疼痛程度、焦虑抑郁情绪均明显改善，表明加巴喷丁联合rTMS 较单一加巴喷丁治疗NP 可获得更好的缓解效果，同时能较大程度上减轻患者焦虑抑郁情绪，且治疗组情绪缓解程度优于对照组，表明焦虑、抑郁情绪的缓解和疼痛程度缓解正相关。NP 一定程度上受睡眠、抑郁情绪的影响，当脊髓损伤后的疼痛程度的改善，患者的焦虑及抑郁情绪也出现好转。也有研究表明，rTMS 治疗可以影响杏仁核，通过对神经网络的直接作用从而调节情绪，从而间接的影响镇痛效果[13-14]。

第二代抗癫痫药加巴喷丁，是目前治疗神经性疼痛常用药物之一，是神经递质-氨基丁酸类似物，产生抑制效应从而缓解疼痛。但长期服用可有嗜睡、眩晕、周围性水肿、行走不稳、疲劳感等副作用[15]，单一用药（0.3 g 3 次每日）疼痛缓解程度低，药物加量后副作用亦随之加重。本治疗方案采用加巴喷丁联合rTMS 治疗NP，结果表明加巴喷丁（0.3 g 3 次每日）联合rTMS 治疗NP 较单一加巴喷丁药物治疗效果更佳，表明高频rTMS 刺激M1区具有减轻脊髓损伤患者NP 的作用，同时可较大程度缓解患者情绪障碍。本研究还存在一些不足：（1）纳入的脊髓损伤患者未进行损伤分级；（2）样本量较小，仅为单中心研究；（3）随访时间偏短，未能确定经rTMS 治疗NP 的远期疗效。