重症患者TAT/PIC水平与机械通气使用率间的关系

李佳媚 ,刘三媛 ,李若寒 ,张小玲 ,骆艳妮 ,张磊 ,王小闯,王岗

(西安交通大学第二附属医院:1.重症医学科;2.检验科,陕西西安 710004)

机械通气(mechanical ventilation,MV)是治疗危重症患者重要的生命支持手段,它通过提高氧输送,改善患者低氧血症及内环境,从而达到保护肺脏及治疗多器官功能障碍综合征的作用[1-2]。但既往研究发现,MV 的使用有发生呼吸机相关肺损伤的风险,可导致住院时间延长、住院费用增加等不良后果[3-5]。呼吸机相关性肺炎是需要有创MV 患者最常见的感染之一,发病率高达40%[3]。一项关于重症监护室(intensive care unit,ICU)的研究显示,使用MV 患者比未使用者住院费用增加59%,MV 花费是ICU 费用的重要组成部分[4]。因此,早期发现重症患者需要上机的危险因素,并对其进行早期干预,这对缩短上机时间,提高患者脱机率十分重要。已有研究表明,凝血紊乱和MV 使用、MV 使用时长及可能造成的不良预后相关[6-9]。近年来提出的早期反应凝血-纤溶平衡的标志物凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithronbin complex,TAT)/纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物(α2-plasmin inhibitor-plasmin complex,PIC)在判别临床凝血、纤溶相关事件中具有较高的敏感性和特异性[10-11]。因此,本研究试图使用TAT/PIC探讨凝血-纤溶失衡程度与MV 使用间的关系,为后期开展早期改善凝血-纤溶失衡对MV 使用及相关不良预后的影响的前瞻性研究提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究对象为2018年11月1日至2021年8月31日在某三甲医院综合ICU 或急诊ICU 住院的患者。纳入标准:①在此期间单次入综合ICU 或急诊ICU;②入科后有血栓前四项检测记录(TAT、PIC、组织纤溶酶原激活物复合物、血栓调节蛋白)。排除标准:①入科时长小于24 h者;②年龄小于18岁者;③入科前24 h内使用MV 者。

1.2 研究设计与方法

本研究为横断面研究,在医院信息系统(hospital information system,HIS)及实验室信息系统(laboratory information system,LIS)中回顾性收集符合纳入排除标准的患者,提取患者年龄、性别、首次TAT及PIC 结果、弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)评分、治疗措施(MV、肾脏替代疗法、抗凝药和血管活性药物)及所有诊断信息。当HIS和LIS系统信息不一致时,以HIS系统为准。设计患者信息调查表,两人采用EpiData 3.1软件分别进行数据录入,两者数据不一致时,则再次查看HIS和LIS系统进行核对修订。由于本研究利用既往病例信息并严格保护患者个人隐私信息,医院伦理委员会批准该研究知情同意豁免。

1.3 指标定义

①TAT/PIC:患者入科后首次血栓前四项检测中凝血酶-抗凝血酶复合物(ng/m L)/纤溶酶-a2纤溶酶抑制剂复合体(ng/m L)的比值;②MV 使用:患者入科期间使用过MV,包括有创及无创MV;③心脑血管疾病:包括心力衰竭、心肌梗死、冠状动脉性心脏病、外周动脉血管疾病及脑卒中;④肾脏疾病:肾功能不全、肾功能衰竭、肾炎、糖尿病肾病及肾积水;⑤肝脏疾病:肝炎、肝硬化及肝衰竭;⑥呼吸系统疾病:哮喘、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、肺动脉高压、活动性肺结核、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)及呼吸衰竭;⑦感染:包括患者存在感染或在原有疾病基础上合并感染,本研究中直接从HIS系统提取。临床诊断主要依据患者局部或全身因为细菌、病毒、真菌等病原体入侵引起的特定临床症状、体征、血象、感染指标、微生物培养等实验室检查结果。

1.4 统计学处理

连续变量(正态分布)使用均数及标准差进行描述(xˉ±s),并采用方差分析进行比较;非正态分布数据使用中位数及四分位数[M(QL～QU)]进行描述,并采用秩和检验进行比较;分类变量使用频数及百分比进行描述,并采用卡方检验及Fisher确切概率法进行比较。采用单因素及多因素Logistic回归模型探讨TAT/PIC 水平与MV 使用间的关系。TAT/PIC分别按照连续性变量(TAT/PIC/5)和分类变量(TAT/PIC按四分位数分组,Q1 为参照组)纳入回归分析。多因素分析共建立4个模型:多因素模型1在TAT/PIC的基础上调整DIC评分;多因素模型2在模型1的基础上再调整年龄和性别;多因素模型3在模型2的基础上再调整治疗措施,包括肾脏替代疗法、抗凝药物和血管活性药物的使用与否;多因素模型4在模型3的基础上再调整各项诊断,包括高血压、糖尿病、心脑血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、呼吸系统疾病、创伤和手术、恶性肿瘤、自身免疫病及感染,得出比值比(odds ratio,OR)及其95%可信区间(95%confidence interval,95%CI)。感染患者易发生凝血功能紊乱[12],因此,本研究采用交互作用分析TAT/PIC与MV 使用率间的关系在感染者和未感染者中是否存在差异,同时在两组患者中进行亚组分析。为了进一步展示两组患者TAT/PIC 与MV使用间的关系,在两组患者中分别绘制限制性立方样条图(调整因素同亚组分析,TAT/PIC 参照点为最小值,节点为5)。所有假设检验采用双侧检验,显著性水平设定为0.05。数据分析采用SAS version 9.4(SAS Institute,Cary,NC,USA)。

2 结果

2.1 患者的一般情况

本研究共纳入1 200例在2018年11月1日至2021年8 月31 日于某三甲医院综合ICU 或急诊ICU 单次住院,并有血栓前四项检测记录的患者。排除9例入科时长小于24 h者,15例年龄小于18岁者,最终共纳入1 176例研究对象(图1)。所有患者首次TAT/PIC的中位数为15.84(8.13～33.11);60岁及60岁以上患者有764例(64.97%);女性患者491例(41.75%);首次DIC评分5(4～7)分。在住院期间,有670例(56.97%)患者使用过MV,323例(27.47%)患者使用过肾脏替代疗法,734例(62.41%)使用过抗凝药物,632例(53.74%)使用过血管活性药物治疗。在所有患者中,有423 例(35.97%)患高血压,260 例(22.11%)患糖尿病,548例(46.60%)患心脑血管疾病,340例(28.91%)患肾脏疾病,219例(18.62%)患有肝脏疾病,337例(28.66%)患呼吸系统疾病,198例(16.84%)存在创伤和手术,191例(16.24%)患有恶性肿瘤,101例(8.59%)患自身免疫病,674例(57.31%)患有感染。具体情况见表1。

表1 患者的一般情况Tab.1 Demographic characteristics of the patients [n(%)]

图1 纳入排除流程Fig.1 Flow chart of participant selection

2.2 Logistic 回归分析结果

将TAT/PIC作为连续变量(TAT/PIC/5)纳入单因素Logistic回归分析,结果显示TAT/PIC每增加5个数值,使用MV 的可能性提高2.7%(OR=1.027,95%CI:1.009～1.045)。为了进一步研究TAT/PIC与MV使用间的关系,将TAT/PIC按四分位数分为4组,每组MV 使用情况分别为46.94%(138 例)、55.10%(162 例)、59.18%(174 例)及66.67%(196例),卡方检验结果显示4组的MV使用率差异有统计学意义(P＜0.001)。将最低分位数组Q1设置为参照组进行单因素Logistic回归分析,结果显示,Q2患者使用MV 的可能性是Q1患者的1.387倍(OR=1.387,95%CI:1.003～1.919),Q3患者使用MV 的可能性是Q1患者的1.639倍(OR=1.639,95%CI:1.183～2.272),Q4患者使用MV可能性是Q1患者的2.261倍(OR=2.261,95%CI:1.620～3.156,表2)。

将TAT/PIC及是否使用MV 分别作为自变量及因变量纳入Logistic回归分析,分4个模型逐步调整年龄、性别、DIC评分、治疗措施(肾脏替代疗法、抗凝药物、血管活性药物)、患病情况(高血压、糖尿病、心脑血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、呼吸系统疾病、创伤和手术、恶性肿瘤、自身免疫病及感染)。多因素模型4结果显示,TAT/PIC每增加5个数值,MV 使用可能性提高2.9%(OR=1.029,95%CI:1.008～1.050),Q3 患者使用MV 可能性是Q1 患者的1.566倍(OR=1.566,95%CI:1.095～2.239),Q4患者使用MV 可能性是Q1患者的2.457倍(OR=2.457,95%CI:1.694～3.563,表2)。以上单因素及多因素Logistic回归分析结果显示,随着TAT/PIC的升高,MV 使用风险升高(表2)。

表2 TAT/PIC与MV使用间的Logistic 回归分析Tab.2 Logistic regression analysis of the association between TAT/PIC and MV utilization rate

2.3 亚组分析

交互作用结果显示,TAT/PIC 水平与MV 使用率间的关系在感染和未感染患者中存在差异(Pinteraction=0.02),在不同性别(Pinteraction=0.17)、不同年龄(Pinteraction=0.12)及是否患DIC(Pinteraction=0.42)患者中无统计学差异。进一步的亚组分析结果显示,在感染患者中(674例),TAT/PIC每增加5个数值,MV 使用的可能性提高5.9%(OR=1.059,95%CI:1.022～1.097,P=0.001),而在未感染患者中(502例),不同TAT/PIC 与MV 使用差异无统计学意义(OR=1.012,95%CI:0.984～1.040,P=0.405,表3)。

表3 各亚组中TAT/PIC与MV使用间的关系Tab.3 Relationship between TAT/PIC and MV utilization rate in the subgroups

为了进一步展示两组患者TAT/PIC 与MV 使用率间的关系,在两组患者中分别绘制限制性立方样条图,调整因素同亚组分析,设置TAT/PIC 最小值为参照点,节点设置为5。图2 显示,在感染者中,TAT/PIC＞10,OR(95%CI)均＞1,即TAT/PIC＞10,MV 使用可能性提高,且差异有统计学意义(TAT/PIC=10.47,OR=3.139,95%CI:1.015～9.708);当TAT/PIC＞30时,使用MV的可能性明显提高;而在未感染者中,不同TAT/PIC 与MV 使用差异无统计学意义(图2)。

图2 感染和未感染者TAT/PIC与MV 使用率间的关系限制性立方样条图Fig.2 The restricted cubic spline of the relationship between TAT/PIC and MV utilization rate in infected and non-infected patients

3 讨 论

TAT 是体内凝血酶原被激活成凝血酶后,迅速被抗凝血酶结合,生成的共价键相连的无活性不可逆复合物,该复合物被认为是凝血酶生成的直接证据[13]。TAT 半衰期长,可以被检测,因此可作为凝血系统激活的敏感性标志物,其升高可早期提示有血栓形成倾向[13]。PIC 是体内纤溶酶生成后迅速与α2-抗纤溶酶1∶1形成的复合物,纤溶酶活性被抑制,这是机体纤溶与抗纤溶相互作用的产物,PIC 的出现可直接反映机体早期的纤溶系统活性[14]。TAT/PIC是早期反映凝血与纤溶平衡状态的指标。已有研究表明,在诊断临床凝血、纤溶相关事件中TAT/PIC具有较高的敏感性和特异性[10-11]。一项前瞻性队列研究发现,在关节置换术患者中,术后6 d TAT/PIC比值水平显著升高是关节置换术术后早期诊断深静脉血栓的潜在指标[11]。HASUIKE 等[10]对462名血液透析患者血运重建术后的凝血功能进行前瞻性的评估,以预测术后通路失败的风险,发现TAT/PIC升高是通路失败的独立危险因素,TAT/PIC 比值升高的患者预后较差。

既往研究表明,凝血紊乱和MV 使用、使用时长及可能造成的不良预后相关[6-9]。一项回顾性研究在年龄≥65岁的脓毒症患者中发现,死亡组凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶时间(thrombin time,TT)明显延长,MV 上机率显著增高[6]。GANDO 等[7]在一项多中心研究中发现,严重脓毒症DIC 患者与未发生DIC 的患者相比,MV 上机时间显著延长。一项前瞻性队列研究在150例重症肺炎MV 患者中探讨MV 后临床转归的影响因素,发现纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)、APTT、TT、PT、D 二聚体(D dimer,D-D)与患者死亡率呈正相关,纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)与患者死亡呈负相关[8]。还有研究发现,对不存在肺部疾病的手术患者,术中采用大潮气量(＞12 mL/kg)MV(与6 mL/kg小潮气量比较)可导致支气管肺泡灌洗液中TAT、可溶性组织因子、可溶性血栓调节蛋白及因子Ⅶa明显增加,活化蛋白C(activated protein C,APC)降低;这提示MV 可对肺局部组织凝血功能造成影响,其影响程度与潮气量大小相关[9]。但目前并未有研究综合考虑凝血和纤溶平衡水平与MV 使用的关系。本研究发现,在感染患者中,早期凝血-纤溶紊乱程度与MV 使用情况相关。随着TAT/PIC 水平升高,MV 使用率升高。当TAT/PIC＞10时,MV使用的可能性提高,且差异有统计学意义(TAT/PIC=10.47,OR=3.139,95%CI:1.015～9.708),当TAT/PIC＞30时,MV 使用风险显著提高。

感染患者的凝血-纤溶失衡可能造成患者MV 使用风险增高,这主要是由于感染患者机体发生炎症反应,血管内皮细胞,尤其是肺毛细血管内皮细胞在炎症浸润下发生急性弥漫性损伤,血小板黏附、活化和聚集,组织因子充分暴露,大量激活,致使外源性凝血途径被激活[15-16]。其次,组织因子途径抑制剂[17-18]、抗凝血酶[19]、血栓调节蛋白及蛋白C[20]等抗凝蛋白及纤溶酶原激活物的表达在炎症反应下均受到抑制[21-23],凝血活性增强,纤溶活性减弱,毛细血管血栓形成,最终导致肺泡死腔增加,通气/血流比例失调,进而引起顽固性低氧血症,造成MV 的使用风险增高[24-25]。与此同时,MV 的使用也可能会进一步增加肺血管内皮损伤,促进炎症反应及凝血纤溶失衡,进而可能导致呼吸机相关性肺损伤、ARDS 甚至死亡[26-27]。在一项大鼠的损伤性通气模型的支气管肺泡灌洗液中发现,促炎细胞因子相比对照组增加50倍[28]。SCHULTZ等[29]比较了发生和未发生呼吸机相关性肺损伤患者的支气管肺泡灌洗液和循环中的凝血指标水平,发现呼吸机相关性肺损伤患者表现为支气管肺泡灌洗液中TAT 升高和PAI-1降低。因此,MV 的使用可能导致TAT/PIC 进一步升高,进而发生呼吸机相关性肺损伤等不良结局。

本研究采用TAT/PIC 水平来评价患者早期凝血-纤溶失衡状态,发现凝血-纤溶失衡程度与MV 使用率呈正相关。本研究结果为感染危重症患者早期凝血-纤溶平衡状态与MV 使用间关系研究提供了重要的补充,为未来的前瞻性研究提供重要的理论基础。同时,本研究也存在一定局限性。首先,由于本研究为横断面研究,不能得到TAT/PIC 水平与MV使用间的因果关系。其次,MV 类型(有创、无创)及MV 时长是评价MV 使用及不良结局的重要指标,但由于本研究为回顾性分析,并未探索MV 类型及时长与TAT/PIC水平间的关系。再者,本研究仅考虑了首次TAT/PIC水平与MV 使用间的关系,并未观察TAT/PIC的动态变化趋势对结局的影响。未来,一方面,我们将在合并感染的危重患者中连续观察TAT/PIC变化趋势对MV 使用、使用类型及时长的影响;另一方面,我们也将进一步观察患者使用MV 后凝血-纤溶平衡变化对呼吸机相关性肺损伤及不良结局发生的影响。