慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压中肺动脉压力与肺功能的关联性研究

张 炜 ,丁朵 ,王蕾

(1.西安交通大学第一附属医院急诊科,陕西西安 710061;2.西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科,陕西西安 710004)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病,其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状,病理学改变是气道和(或)肺泡异常[1],目前COPD 是中国第四大致死病因,最新流行病学调查显示有近1亿COPD 患者[2]。肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是COPD 常见的重要并发症,严重影响患者预后,与更严重的临床病程、更频繁的急性发作、更短的生存期和更大的卫生资源需求相关[3-4]。

我国COPD 相关性PH(COPD related PH,COPD-PH)的发病仅次于左心疾病相关性PH[5],COPD-PH 通常为中等严重程度,进展缓慢,在大多数情况下不会改变右心室功能,有研究显示约90%的COPD 患者的平均肺动脉压力(mean pulmonary artery pressure,mPAP)≥20 mm Hg,mPAP多为轻到中度升高,仅有3%～5%COPD 患者的mPAP在35～40 mm Hg 之间,仅1%～4%患者mPAP＞40 mm Hg[6]。因准确估计COPD-PH 发病率较困难,目前我国尚缺乏相关流行病学数据。鉴于COPD患者人口基数巨大,且COPD-PH 与其他类型PH 相比,治疗手段有限,预后更差,临床亟需进行COPDPH 相关研究。

肺动脉压力是预测COPD-PH 患者预后的重要因素[7-8],但其与COPD 严重程度的相关性尚不明确,临床中有部分患者可能出现与肺功能不成比例的PH,肺动脉压力远远超过呼吸障碍的严重程度。本研究将回顾性分析并探讨COPD 合并PH 患者的疾病特点,以明确COPD 患者中PH 的严重程度与肺功能损伤严重程度的相关性,为临床患者进行早期干预并指导治疗。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2016年1月至2020年12月于西安交通大学第一附属医院呼吸与危重症医学科住院治疗的COPD 患者565 例。COPD 诊断标准参考《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》[9],主要依据危险因素暴露史、症状、体征及肺功能检查等临床资料,并排除可引起类似症状和持续气流受限的其他疾病,综合分析确定,以吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气量/用力肺活量(FEV1/FVC%)＜70%即明确存在持续的气流受限。

病例入选标准:年龄大于18岁,已明确诊断为COPD,且行心动超声检测并估测肺动脉压力的患者,多次入院的患者只纳入第1次住院数据。本研究通过西安交通大学第一附属医院伦理委员会审核,且经患者及其家属同意并签署知情同意书。

1.2 临床资料的收集

收集患者的一般临床资料、临床合并症;实验室检查如血常规、降钙素原(PCT)、C 反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、血气分析、脑钠肽(BNP)、凝血指标等;及肺功能指标如FEV1/FVC%、FEV1占预计值%、FVC占预计值%、残气量/肺总量(RV/TLC%)、肺一氧化碳弥散量(DLco)占预计值%。但有部分患者资料缺失。

1.3 心动超声估测肺动脉收缩压(sPAP)

利用三尖瓣反流的最大流速估测右心室收缩压(RVSP),在无右心室流出道梗阻且无心内分流时,RVSP近似于sPAP。计算公式如下:sPAP=RVSP=4VTR2+RAP(VTR三尖瓣反流的最大速度;RAP右心房压力)[10]。根据多普勒超声心动图所测得的sPAP,可将PH 的严重程度分为轻度(36～50 mm Hg)、中度(51～70 mm Hg)和重度(＞70 mm Hg)。

1.4 分组

根据sPAP 是否＞35 mm Hg 将患者分为非COPD-PH组及COPD-PH 组;根 据sPAP 水平将COPD 合并PH 患者分为轻度组、中度组及重度组;根据FEV1占预计值%,将COPD患者气流受限程度分为1～4级,分别为GOLD 1(FEV1%预计值≥80%)、GOLD 2(FEV1%预计值50%～79%)、GOLD 3(FEV1%预计值30%～49%)、GOLD 4(FEV1%预计值＜30%)。

1.5 肺动脉压力与肺功能的相关性分析

对各组患者的肺动脉压力水平和COPD分级匹配性、肺动脉压力与肺功能指标间的相关性进行分析。

1.6 统计学处理

采用SPSS 21.0软件对数据进行分析。连续性变量如满足正态分布,采用均值±标准差(Mean±SD)进行描述,不满足时采用[中位数(下四分位数,上四分位数)][median(IQR)]进行描述,假设检验采用t检验、方差分析或秩和检验。分类变量采用频数(频率)[n(%)]进行描述,假设检验采用卡方检验。连续变量相关性分析满足正态分布时采用Pearson,不满足时采用Spearman相关性分析。双侧检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者临床资料特征的比较

共有565例COPD 患者入组本研究,其中男性420例(74.3%),平均年龄(73.05±9.93)岁。非COPD-PH 组患者243例,COPD-PH 组患者322例[sPAP(49.57±12.67)mm Hg]。与非COPD-PH 组患者相比,COPD-PH 组患者年龄大(P=0.001),BNP(P＜0.001)、D-dimer水平较高(P=0.020),DLco占预计值较低(P=0.001,表1)。两组间性别、吸烟、合并症、吸入药物使用、血常规、PCT、CRP、ESR、血气指标、Fbg、FEV1/FVC%、FEV1 占预计值%、FVC 占预计值%、RV/TLC%等指标无明显差异。

表1 COPD各组患者一般临床资料的比较Tab.1 Characteristics of COPD patients

续表1

2.2 不同程度COPD-PH 患者的肺功能指标的比较

非COPD-PH 组及COPD-PH 组两组间除弥散指标DLco占预计值外,其余通气功能指标均无差异。进一步分析了COPD-PH 组中不同严重程度患者组间的肺通气功能指标,结果显示,轻度PH、中度PH 及重度PH 患者间的氧分压(P=0.017)及DLco占预计值%(P=0.004)存在差异,重度PH 患者较轻-中度PH 患者的氧分压更低,PH 严重程度分级越高,患者的DLco占预计值%越低;而3组间其余各项肺通气功能指标间均无明显差异(表2)。

表2 不同严重程度COPD合并PH 患者的肺功能指标的比较Tab.2 Differences of pulmonary function indexes in COPD patients with different severity of PH

2.3 肺动脉压力与肺功能的相关性分析

相关性分析结果显示,GOLD 1组患者sPAP值为(46.90±14.08)mm Hg、GOLD 2 组为(39.53±13.87)mm Hg、GOLD 3组为(40.03±13.16)mmHg、GOLD 4组为(40.22±13.02)mm Hg,各组间的sPAP无显著差异(P=0.433),且各组COPD患者中的PH 严重程度分布亦无差异(P=0.442 3,图1),各组间均以轻度PH 最多见,其次是中度PH,各组均可出现重度PH,但比例较小。这提示肺动脉压力水平和COPD分级二者的分布不匹配。对sPAP与肺动脉指标间的相关性进行分析,结果显示,sPAP与DLco占预计值呈显著负相关关系,与各项肺通气指标无明显相关性(表3)。

表3 COPD患者sPAP与肺功能各指标间的相关性Tab.3 Correlation between sPAP and pulmonary function indexes of COPD patients

图1 各级COPD患者中PH 严重程度分布图Fig.1 Distribution of PH severity in COPD-PH patients

3 讨 论

由慢性肺病或引起低氧血症的疾病导致的PH属于3型PH,COPD 是引起3型PH 最常见的慢性肺病[11]。COPD 患者中PH 的患病率很难估测,因目前基于右心漂浮导管的肺血流动力学数据均来自于终末期COPD 患者,本研究结果提示肺血流动力学受损程度与气流受限程度不成正比。在COPD 早期阶段可合并PH,但由于右心漂浮导管的有创性,限制了其在临床中的应用,目前尚缺乏COPD-PH 患病率的确切数据。有文献报道COPD 患者中,PH 的患病率约为18%～50%[12-14],故在临床工作中应时刻警惕COPD 患者中PH 的发生,并尽早干预,以改善患者预后。

低氧引起血管内皮细胞损伤,而血管内皮合成和分泌的各种血管舒张因子平衡失调导致早期的肺血管收缩以及后期的肺血管重建[15],故低氧是PH 的主要因素。本研究结果显示合并PH 的COPD 患者的肺弥散功能较未合并PH 的COPD 患者受损明显,其中合并重度PH 患者的肺弥散功能最差,肺动脉压力与氧分压、肺弥散功能指标存在明显的负相关,进一步说明了低氧在3型PH 发病中的作用。目前3型PH 缺乏有效的治疗手段,而氧疗是最重要的治疗策略。

既往有研究显示,COPD 患者中重度PH 的患病率为13.7%,COPD-重度PH 的预测因素包括缺氧、低通气和代偿性代谢性碱中毒、红细胞增多症、左心室功能障碍、消瘦和恶病质[16]。本研究发现,对于高龄、BNP及D-dimer水平升高的COPD 患者,临床医生应该警惕PH 的发生。随着年龄的增长,发生PH的风险亦增加,最新估测全球PH 的患病率约为1%,而在65岁以上的人群中,PH 的患病率增加至10%[17]。多个注册登记研究结果显示PH 诊断时的平均年龄也在增加[18],故对于高龄COPD 患者,应常规筛查是否合并PH。目前缺乏反映PH 或右心衰竭的特异性标志物,而BNP是临床中最常用的指标,广泛用于评价右心功能、PH 危险分层和预测预后。BNP与PH 患者的血流动力学指标密切相关[19],故对于BNP持续升高的COPD 患者,应该警惕PH 的发生。PH 时肺血管阻力的增加涉及一系列错综复杂的生物分子事件,包括血管收缩、肺动脉腔变窄、肺动脉和小动脉管壁细胞的异常和异位增殖以及血管内原位血栓形成[20]。其中原位血栓可引起外周小动脉闭塞,抗凝治疗可防止受损的肺动脉内皮形成原位血栓,而是否进行长期抗凝治疗因病因而异,慢性血栓栓塞性PH(4型PH)患者需终生抗凝,特发性、遗传性和药物相关PH(1型PH)如无抗凝禁忌证可考虑长期抗凝治疗,而其他类型PH 尚无证据支持抗凝治疗可获益。本研究结果显示D-dimer与COPD-PH 密切相关,既往研究亦发现1型PH 患者中的D-dimer也显著升高[21-22],故D-dimer在临床中可作为监测COPD 患者病情进展,特别是发生PH 的重要预测指标。COPD的常用预后标记物在判断COPD-PH 患者预后中的价值有限,有研究证实混合静脉血氧饱和度、DLco、WHO心功能分级和年龄是判断COPD-PH 预后的独立预测指标[23]。本研究除了证实BNP、年龄与COPD 患者PH 发生相关,亦发现D-dimer在预测COPD-PH 发生中的作用。

本研究尚有一定局限性。①超声心动图是目前最理想的无创性定量化评估肺动脉压力的方法,但仍不是确诊PH 的准确手段,有创右心导管才是确诊PH 的“金标准”。因右心导管的有创性及价格昂贵,本研究采用超声心动图估测肺动脉压力,但存在高估或低估的情况,且诊断PH 的临界值仍存在争议。②本研究只纳入行心动超声检测并估测肺动脉压力的COPD 患者,较多肺动脉压力升高的患者无三尖瓣反流,不能估测肺动脉压力值,故本研究不能提供COPD患者中PH 的患病率。在以后研究中,对于超声心动图筛查合并PH 的COPD 患者需通过右心导管进一步确诊,进行严重程度分级及危险分层,长期随访,并识别疾病预测及预后判断指标,以改善患者预后。

综上所述,本研究发现对于高龄和BNP、D-dimer水平升高的COPD 患者应警惕合并PH,需行心动超声进行筛查;血流动力学受损程度与气流受限程度不匹配,但与弥散功能受损程度呈显著负相关,重度PH 患者的弥散功能受损更重、低氧血症更严重,进一步说明低氧在3型PH 发病中的关键作用。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突