《普济方》治疗癫痫用药规律分析

张璐，刘源香

（山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 250014）

癫痫是脑神经元异常放电引起脑功能暂时性紊乱的一种临床常见病症[1]，相关资料显示国内外癫痫的患病率为0.5%～1.0%[2]。发作时患者可突然出现意识丧失、双目上视、口吐白沫、颈项强直等症状，持续一定时间后可自行缓解[3]。该病病程较长，治疗难度大，具有反复发作的特点，对患者身体危害极大，严重影响患者日常生活及工作[4]。目前西医治疗癫痫以控制或减少癫痫发作频数，保持或恢复患者的正常功能状态为目标，主要以抗癫痫药物为主，然而在临床实际中，很多患者治疗效果欠佳，且药物不良反应较多[5]。中医治疗癫痫历史悠久，积累了丰富的临床经验。在中医学中，癫痫又称为“羊角风”“痫”等，历代医家对其论述颇丰，治疗各具特色，很多方剂目前仍被广泛应用于临床，疗效肯定[6]。《普济方》是我国现存最大的方书，集明代以前医疗经验之大成，保存了丰富和珍贵的医方资料，故又有“名方的汇集之本”之称[7]。此外，《普济方》作为官修医籍，具有较高的权威性和参考价值。书中第九十九卷及第一百卷“诸风门”中“癫痫”“痫”章节均专述癫痫，其中有效方剂共有110首。为探讨该书治疗癫痫的用药规律，借助古今医案云平台（V2.3.5），录入数据，通过分析得出此类方剂的用药组方特点，以期为临床治疗该病提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 数据来源 对《普济方》中“癫痫”“痫”篇章中记载的方剂进行检索，筛选出病证符合西医癫痫诊断且治疗有效的处方，剔除重复及治疗中医癫证的处方，共收集到有效方剂110首。

1.2 数据录入 采用双人双录的方法进行，将方剂名和中药组成输入Excel表格中，由另外两人进行数据审核，审核无误后将数据导入古今医案云平台（V2.3.5）中。

1.3 中药规范处理 参照《中华人民共和国药典（2015年版一部）》[8]对收录的中药名称进行标准化处理，如：光明砂、辰砂均录朱砂，真珠录珍珠，腻粉录轻粉，踯躅花录杜鹃花。

1.4 数据分析 运用古今医案云平台（V2.3.5）中数据挖掘分析，主要挖掘分析内容包括药物频数分析、药物四气分析、药物五味分析、药物归经分析、药物功效分析、药物关联分析、聚类分析、复杂网络分析等。

2 结果

2.1 药物频数统计 收录的110首有效方剂中包含中药237味，药物总频数为854，使用频数较高的药物有朱砂（40次）、人参（25次）、麝香（20次）、龙齿（20次）等，其中频数＞10次的药物种类共有18味。（见表1）在复杂网络分析疾病-中药网络图中，节点目录下设置边权重≥1 200，边权重表示疾病与中药的关系，边权重=110×药物出现频数，数字越大则使用频数越高，以朱砂为例，其边权重为4 400，为边权重最高数值，可知朱砂与痫证关系最为密切，与以上所统计的朱砂出现频数最高相符合。设置边权重后所得结果涵盖高频中药前18味，如图1所示。

表1 药物使用频数统计表（频数＞10）

图1 高频中药复杂网络分析图（边权重≥1 200）

2.2 药物属性

2.2.1 药物四气统计 在110首治疗癫痫的有效方剂中，药物四气总频数为634次，其中寒出现频数最高（153次），其次为温（148次），其后依次为平、微寒、微温等。（见表2）

表2 药物四气频数统计表

2.2.2 药物五味统计 在110首治疗癫痫的有效方剂中，药物五味出现总频数为974次，其中辛出现频数最高（301次），其次为甘（274次），其后依次为苦、咸、涩、微苦等。（见表3）

表3 药物五味频数统计表

2.2.3 药物归经统计 在110首治疗癫痫的有效方剂中，药物归经总频数为1 479次，以肝经出现频数最高（285次），其次为心经（267次），再者为脾经（231次），三者频数均大于200次，其后依次为肺经、肾经、胃经、大肠经等。（见表4）

表4 药物归经频数统计表

2.2.4 药物功效统计 在110首治疗癫痫的有效方剂中，药物功效总频数为2 022次，以清心镇静出现频数最高（40次），其次为安神益智（38次），其后依次为清热解毒、镇静安神、祛风止痛等。（见表5）

表5 药物高频功效统计表（频数≥25 次）

2.3 药物关联组合统计 对110首有效方剂中237味中药利用软件对药物关联组合进行分析，以了解药物关联规则，选择同现频数≥7次，设置置信度≥60%，支持度≥6%，提升度均大于1，得到不同的药物组合的关联规则25条。（见表6）在复杂网络分析中药-中药网络图中，边权重越大药物之间的关系越强。将高频药物作为分析对象，以麝香为例，麝香与朱砂边权重为1 600，表示麝香与其他药物之间与朱砂的关系最为密切。（见图2）

表6 药物组合关联规则统计表

图2 中药-中药关系复杂网络分析图

2.4 聚类分析统计 运用软件中的聚类分析功能，筛选出现频数＞10次的单味中药进行聚类分析，距离类型为绝对值距离，聚类方法为类平均法。聚类分析结果，C1：朱砂；C2：铅丹；C3：白矾、天南星、半夏；C4：防风、甘草、龙齿、人参、茯神、远志；C5：铁粉、水银、犀牛角、牛黄、银箔、麝香、全蝎。（见图3）

图3 高频中药聚类分析树状图

3 讨论

在中医学中，癫痫属于内科杂病的范畴，其记载最早见于《黄帝内经》，《素问·奇病论篇》言：“人生而有病巅疾者……病名为胎病，此得之在母腹中时，其母有所大惊，气上而不下，精气并居，故令子发为巅疾也。”指出了癫痫发作与先天有关。《诸病源侯论·癫狂侯》对其症状进行了详细的描述：“卒发仆也，吐涎沫、口口呙、目急、手足缭戾，无所觉知，良久乃苏。”《三因极一病证方论》提到：“夫癫痫病，皆由惊动，使脏气不平，郁而生涎，闭塞诸经，厥而乃成。或在母胎中受惊，或少小感风寒暑湿，或饮食不节，逆于脏气。”将其病因分为先天和后天两大因素。先天因素为先天不足或异常，其中与遗传的关系最为密切，相关调查研究[9]表明：相同环境条件下，癫痫患者的直系亲属发病率较普通人高。后天因素可由情志失常、饮食失节、六淫侵袭、脑窍损伤等导致[10]。各种病因作用于机体，导致脏腑功能失调、阴阳失衡、气机逆乱、元神失控，发为癫痫。癫痫的治疗遵循“急则治其标、缓则治其本”的基本原则[11]。在发作期，开窍醒神定痫以治其标，着重运用清肝泻火、豁痰息风之法；休止期以扶正祛邪为要，根据不同病因病机分别予滋补肝肾、补益心脾、燥湿豁痰、活血化瘀等法。

在本研究中，通过对药物频数规律分析可知，《普济方》中治疗癫痫的高频药物有朱砂、人参、麝香、龙齿、铅丹等，朱砂为出现频率最高的单味中药，频数为40次。有关朱砂的记载最早见于《神农本草经》，书中言其“味甘，微寒。主身体五脏百病，养精神，安魂魄”，《本草纲目》称其能“治惊痫”，《本草从新》谓其能“镇心定惊、辟邪清肝”，目前临床上常用的安宫牛黄丸、紫雪丹等镇静安神开窍方中均含有此药。现代药理研究[12-13]表明，硫化汞为朱砂的主要成分之一，其能在人体内发生解离，并发生络合反应，产生络合物，发挥降低大脑中枢神经兴奋性的作用，从而控制癫痫的发作。亦相关研究[14-18]表明，使用朱砂可使机体出现氨基酸及能量代谢障碍等不良反应，产生神经系统毒性、肝肾功能毒性、生殖毒性等，故应对其疗效和毒性的关系进行评估[19]，如何平衡两者的关系应为临床医者的思考方向。人参能大补元气，安神益智，对于病程日久之癫痫虚证患者尤为适合。现代研究[20]表明，人参的主要活性成分为人参皂苷，人参皂苷能延长癫痫发作潜伏期，降低癫痫发作评分，发挥保护神经和改善认知的作用[21]。有关麝香功效的记载亦最早见于《神农本草经》，书中称其有开窍醒神之功，《本草纲目》认为其能治“惊痫”。现代研究[22]发现，麝香的主要有效成分麝香酮可通过血脑屏障并很快分布于脑组织中，抑制脑内FBJ骨肉瘤病毒癌基因同源物（c-Fos）的表达，提高中枢耐缺氧的能力，进而抑制癫痫的形成及预防脑组织的损伤[23]。龙齿为古代哺乳动物的化石，“主小儿大人惊痫……诸痉”，《圣济总录》《世医得效方》等书亦有用其治疗癫痫的记载。现代药理研究[24]表明，龙齿具有抗惊厥作用，降低脑组织中多巴胺（DA）和草酸水平。历代医书中关于铅丹的记载颇丰，《本草逢源》中曰其主治“惊痫癫疾”，《日华子本草》谓其能“镇心安神”，《本草纲目》称其“体重而性沉，味兼盐、矾，走血分，能坠痰去怯，故治惊痫癫狂，吐逆反胃”。铅丹为铅加工所制的四氧化三铅，有毒，并能蓄积，现一般已不作内服之用。

通过对药物四气五味分析可知，在药物四气中，寒性出现频数最高，其次为温。癫痫症状多为肢体痉挛抽动、双目上视等，为热邪炎上化风[25]，“急则治其标”，热者宜寒药克之，故予寒性之剂以清热。癫痫多热，易伤风动血，反复发作，易导致气血亏虚，“补血先补气，气足血自生”[26]，补气之剂多温，气血得温则行，温药在补虚的同时又可助药行。在药物五味中，辛味药物出现频数最高，其次为甘、苦，辛走窜作用较强[27]，癫痫为脑部病患，居至上之位，它药起效缓慢，惟辛可在用药后药物迅速到达病所发挥作用。甘味能补能缓，癫痫日久多虚，以甘补之，亦可根据阴阳偏颇予辛甘化阳、酸甘化阴之法；癫痫发作时遵循“急则治其标”的原则，以甘之缓柔筋止挛。苦作用广泛，既可清热泻火，又可燥湿坚阴[28]，癫痫热盛，苦可泻其热，与寒性药相须为用；热邪伤阴，阴不制阳，阴阳失调功能进一步加重，则需泻热与存阴并用[29]，以达扶正祛邪之效。故在治疗癫痫时可选寒性、温性及辛味、甘味、苦味之药。

通过对药物归经分析可知，治疗癫痫药物主要归肝经、心经、脾经。肝主筋，为将军之官，风木之脏，其气主升主动，癫痫发作时抽动则为肝阳化风的表现[30]，肢体拘挛则为木郁不疏，肝不藏魂则发为神昏不明。心为君主之官，主藏神，神不守舍则发为意识障碍、精神异常等，癫痫发作时的呼之不应、意识丧失等俱为失神的表现[31]。脾主运化，功能失常则运化失司，水液停滞，酿生痰湿[32]，癫痫发作时喉中痰鸣，则为痰蒙蔽清窍、留于喉中之症；或脾气亏虚，气血生化乏源，脑窍及筋肉失养，癫痫中部分感觉性发作时可归为此类。可见癫痫为病与肝、心、脾三脏密切相关，故癫痫的治疗可从肝经、心经、脾经论治。通过对药物功效分析可得，居于首位的功效为清心镇静，其次为安神益智。心火炽盛，火热生风，头目受扰则神乱，可见双目上视、意识丧失，气血逆乱则筋脉失养，可见痉挛抽搐，故治疗以清心火、止痉挛为主；病症反复发作，耗血伤神，故兼以养心扶正之品安神益智。此结论与上述高频药物功效结论具有一致性，故清心镇静、安神益智可作为癫痫治疗的基本治疗原则。

通过药物关联规则分析可知，两种药物共现频数最高的一组为麝香-朱砂，其次为龙齿-人参、茯神-人参、远志-人参等，上述药组可组成龙齿丸合安神定志丸加减。龙齿丸中龙齿、朱砂镇惊安神，麝香开窍醒神，癫痫日久必伤正气，予人参补气养心、安神定魄，诸药合用，清心镇静；安神定志丸中人参、茯神、远志养心安神，龙齿镇惊安神，诸药合用，安神定智[33]。两方相配，扶正与祛邪同用，攻补兼施，神安邪祛则癫痫自止。因此，癫痫治疗应重视麝香、朱砂、龙齿、茯神、远志等药物之间的配伍关系，为临床提供新的处方思路。

通过药物聚类分析，可得4个聚类：C1为朱砂，尤善镇心安神，可用于多种证型的癫痫；C2为铅丹，善镇惊安神，常与柴胡加龙骨牡蛎汤联用，以治“肝胆之惊痰”[34]；C3为白矾、天南星、半夏，三者均可发挥燥湿化痰之功，提示癫痫的发病虽然以火热化风为主，但是不可忽视痰湿内盛、蒙蔽清窍而发病的可能，故在镇静安神的同时，燥湿化痰以祛除实邪；C4为防风、甘草、龙齿、人参、茯神、远志，该组合中药物以益气养血、活血安神为主，佐以镇静安神，表明治疗癫痫时需重视补益心脾之剂的运用；C5为铁粉、水银、犀牛角、牛黄、银箔、麝香、全蝎，该组合中药物主要以息风止痉为主，兼清热平肝，癫痫的发病与肝热化风有关，若热盛则应运用清热平肝之品。

4 小结

通过对《普济方》中110首治疗癫痫有效方剂进行筛选、分析可知，书中记载治疗癫痫的药物多归肝经、心经、脾经等，性味以寒性和辛味最为多见，功效以清心镇静、安神益智为主，兼以燥湿化痰、补益心脾、清热平肝，旨在改善脏腑功能，调整阴阳平衡。

当前，促进中医药传承创新发展迫在眉睫，充分利用信息化手段，挖掘古代医藉在辨治用药方面的规律，对丰富中医药理论和指导临床防治疾病具有重大意义。笔者基于中国中医科学院中医药信息研究所研制的古今医案云平台，通过信息收集与录入、标准化处理、数据挖掘分析等步骤，对明代医著《普济方》中治疗癫痫的方剂进行整理与分析，深入挖掘《普济方》中治疗癫痫的用药规律。该书中常用的一些有毒、难以获取及极其贵重药物，在现阶段的临床中已经较少应用，对临床用药指导意义有限，但是该研究结果充实了中医药治疗癫痫的辨证体系内容，彰显了中医药科研特色，对推动中医药学术传承与发展具有积极意义，亦可为日后研究工作的开展提供新的思路。