类风湿性关节炎和心率变异性的研究进展

汪 淳，廖远朋

（成都体育学院运动医学与健康学院，四川成都 610041）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是临床常见疾病，多见于女性和老年人，带来了沉重的个人和社会负担。RA 其在临床上的难治性和复杂性，在现有的治疗方法中，尚无疗效显著的，这使得对它的研究十分具有临床意义。心率变异性（heart rate variability,HRV）是一种简单且非侵入性的自主神经冲动测量方法，描述了连续心跳之间的间隔（RR 间隔）以及连续瞬时心率之间的变化情况[1]。有研究关注到，RA 的发病过程中常伴有HRV 的降低，进一步证明了HRV 和RA 之间的关联性。HRV 评估已成为检测自主神经功能障碍和预测多种神经系统疾病预后的重要诊断工具，是检测自主神经系统中交感神经-副交感神经平衡的有效指标，是识别具有心血管死亡风险的患者的重要且得到广泛认可的工具。

1 心率变异性

HRV 可以对心率的自主神经功能无创测量，用于估计自主神经张力的调节[2]。HRV 的机制具体来说，即自主神经系统通过交感神经和副交感神经分支调节内脏功能，它们具有拮抗作用，以维持生命机能的动态平衡。在心血管系统中，这种不稳定的平衡导致连续心跳间隔之间的波动即HRV[3]。HRV评估已成为检测自主神经功能障碍和预测多种神经系统疾病预后的重要诊断工具，并且被广泛用于探索各种身心疾病中自主神经功能的变化。

HRV 已成为心脏病学中流行的无创的研究工具，它的临床评估通常基于标准的长期动态心电图，而生理学研究则采用受控条件下短期记录的频谱分析。HRV 在临床实践中可用于评估心脏自主神经支配的完整性，心脏自主活动的生理状态，以及自主神经失衡引起的各种心律失常[4]。

2 心率变异性与心血管疾病风险

心功能的神经调节主要由交感神经和迷走神经机制的相互作用决定，交感神经-迷走神经平衡的状态可以通过在频域中量化心血管节律来评估。短期HRV 的频谱分析已被证明能够检测和跟踪参与定期体育锻炼的交感神经-迷走神经平衡的复杂适应性变化，这是心血管疾病一级和二级预防以及心血管疾病最佳护理管理的核心组成部分[5]。HRV 降低可以作为高血压、不稳定型心绞痛、心脏猝死等心血管疾病的预测指标[6]。

Ahsan 等[7]在研究心房颤动时，发现HRV 是房颤患者自主神经功能障碍的评估的一种有用的方法。同时发现HRV 在几种心脏和非心脏疾病状态中均较低，包括冠状动脉疾病，充血性心力衰竭，高血压，类风湿性关节炎，衰老和糖尿病性神经病等。

3 类风湿关节炎与心血管疾病风险

近年来RA 患者的死亡率几乎没有改善，尤其是其引起的心血管死亡率。RA 中存在自主神经功能障碍可能会增加心血管风险，控制RA 疼痛和炎症的患者可能会减轻这种风险[8]。类风湿关节炎患者的心率交感神经控制增加，而这种增加的交感神经活动可能在室性快速性心律失常的发展中起到关键作用。在类风湿关节炎患者中，可能与这种疾病中猝死的发生率较高有关[9]。有学者发现，与非关节炎患者相比，类风湿关节炎患者患冠心病和心力衰竭的风险更高。在类风湿关节炎患者和普通人群中，全身炎症和自身免疫的指标正在成为心脏病的有力预测指标，这表明类风湿关节炎中的免疫介导和炎症机制发挥着重要作用[10]。Gabriel 指出，与RA 相关的全身炎症和免疫失调似乎会促进心血管疾病甚至死亡[11]。Gabriel 又指出，类风湿患者总体死亡率、心血管死亡、缺血性心脏病和心力衰竭的风险显著增加，RA 患者更可能患有无症状缺血性心脏病和猝死。他们也更有可能出现冠状动脉炎症和不稳定的动脉粥样硬化。此外，RA 患者不仅发生心力衰竭的风险高，而且更有可能在心力衰竭后不久死亡[12]。

除此之外，治疗类风湿关节炎所使用的药物，会对心脏功能产生影响，有些会加重心血管风险。Monika Gawałko 等[13]发现，在类风湿关节炎患者中，较常见伴随症状是心率失常，而治疗这类自身免疫性疾病的药物，是有促心率失常作用的。而在这些药物中，对心血管的影响的大小也是有区别的。比如有学者发现，与服用萘普生的患者相比，服用罗非昔布的患者发生任何心血管事件的风险更高[14]。也有一部分药物治疗类风湿的同时可以降低心血管风险。比如有学者提出，类风湿治疗中，使用抗TNF-α 治疗减少RA 中的关节炎症性病变，就像使用任何强效改善疾病的抗风湿药物一样，似乎至少部分与心血管风险的降低相关[15]。运用HRV 对心血管的风险进行监测和量化，将有利于指导类风湿的临床治疗用药。

4 类风湿关节炎对HRV的影响

4.1 类风湿的炎症和疼痛对HRV的影响

RA 作为一种慢性炎症性疾病，其特征之一是不明原因的HRV 降低。炎症可能会加重心血管风险和影响HRV。有研究发现，在慢性心力衰竭环境中，炎症和自主神经功能障碍的个体内增加可能会导致猝死[16]。Adlan 等[17]指出，减少RA炎症和疼痛的治疗干预可以恢复自主神经平衡，从而改善发病率和死亡率，而针对自主神经系统的疗法（例如交感神经溶解剂、压力反射激活）可以减少炎症和疼痛。有学者发现，早期RA 患者心脏交感神经系统活动升高。HRV 与病程呈正相关，与疾病活动度呈负相关，可能是由于交感神经系统在RA 中的双重作用有关。在疾病的早期，交感神经系统起到促炎作用，而在晚期它可以有抗炎作用[18]。由此可见，RA在炎症期会出现HRV 的下降，而随着病程的发展，HRV 可能会上升。而减少RA 患者的疼痛和炎症，会使自主神经功能平衡恢复，从而使HRV恢复正常。

4.2 类风湿对HRV影响机制的探索

HRV 参数能够反映出自主神经的变化。RA患者的自主神经功能障碍的特征是整体交感神经张力增加和迷走神经活动减少。RA 患者的基础心率较高，自主神经无法有效补偿内部和外部环境变化，HRV 降低，可能会增加RA 患者发生心率失常的风险，从而增加心血管死亡率[19]。在慢性免疫介导的炎症性疾病（如RA）中存在自主神经失调，这可能是导致疾病的原因。由副交感神经系统（PNS）和交感神经系统（SNS）组成的自主神经系统（ANS）可以检测并影响炎症。PNS 主要由迷走神经组成，迷走神经的传入分支可以检测周围的炎症并将该信息传递给大脑。ANS 的平衡可通过心率变异性评估来衡量，如果减少副交感神经对心脏的影响，则静止时HRV 会降低[20]。RA 患者存在ANS 紊乱，表现出迷走神经相对的抑制，HRV 与炎症、疾病活动度都有关系，而疼痛的加重和紧张焦虑的情绪会降低HRV[21]。有学者尝试通过时域和频域分析HRV，对通过使用各种参数量化整体自主神经张力、副交感神经驱动、交感神经驱动和交感迷走神经比率。它包括所有RR间期的标准差（SDNN）、相邻正常周期之间的连续差的标准差（SDSD）、连续差的均方根（RMSSD）以及与相邻间期相差＞50ms 的RR间期数（NN50）在时域分析中。在频域分析中，评估了低频（LF）和高频（HF）、LF/HF 和总功率。得出结论RA患者的SDNN、SDSD、RMSSD、NN50、LF和HF功率和总功率显着降低。表明疾病严重程度的28 个关节的疾病活动评分与SDSD 显着正相关，而LF 和HF 功率与类风湿因子显着负相关[22]。

5 讨论

类风湿性关节炎和动脉粥样硬化是具有明显相似病理的炎症性疾病，RA 的高死亡率主要归因于心血管因素。RA 的当前治疗目标主要针对关节症状而非心血管风险，而RA 应被视为附加心血管疾病的独立危险因素[23]。但目前的研究，规模较小，需要更大规模的、系统的、受控的、具有前瞻性的研究。

类风湿药物对心血管系统有双向作用，并且即便是会带来心血管风险的药物，也有作用大小的区别。类风湿药物的使用，怎样平衡抑制炎症反应和过度使用的药物毒性？还需要全面和系统的对治疗类风湿的药物进行分析，进一步了解治疗所使用药物的心血管风险，对治疗RA 关节症状的药物进行筛选，尽可能选择对心血管风险较小的药物。HRV 指标也有局限性，目前对HRV的研究发现，虽然得到它和疾病的病程和发展相关，却没有相关标准，也无法量化。有学者提出，HRV 参数虽然能显示出与疾病持续时间和活动度的相关性，但不能说HRV 分析可以明确疾病的严重程度[24]。HRV 的测量缺乏黄金标准，其对自主神经测量的优点也有待进一步验证。所以有学者会选用多种的自主神经功能评估方法，因为这些评估方法之间可以相互补充[25]。

6 小结

类风湿关节炎的发生发展、治疗的过程中，会出现心血管疾病的风险，使得死亡率上升，加大治疗的难度。随着对类风湿关节炎患者的心血管风险的研究，对其风险的监控变得尤为重要。近年的临床及基础的研究表明，类风湿关节炎在其病程的发生和发展过程中，HRV 的变化具有一定规律性。而类风湿的治疗药物也能对心血管产生影响，同时引起HRV 的变化。对HRV指标制定统一的标准，进一步的量化，和相关机制的研究，可以降低和预防类风湿关节炎患者的心血管风险和死亡率，从而服务于类风湿的临床治疗。