朱炳睿,陈静,仝李玥,潘科年,张震彬
(1.大连医科大学第二临床学院,辽宁 大连 116044;2.大连医科大学中西医结合研究院(学院),辽宁 大连 116044)
中药尤其是中药方剂含有多种具有生物活性的化合物,具有多渠道、多靶点治疗的优势。近年来,许多有关肠道菌群的研究表明,肠道菌群能够调节机体全身多个器官,与机体多个系统具有密不可分的联系,其在免疫系统疾病、代谢性疾病、心血管疾病及精神疾病的发生发展过程中都起到了关键的作用。这一特点与中药对机体产生整体调节的作用互相契合。因此,中药干预肠道菌群将有望成为治疗某些难治疾病的新方向。笔者通过收集近几年的文献,一方面叙述中药通过调节肠道菌群对多种疾病发生发展过程产生的影响,另一方面总结中药通过调控肠道菌群治疗慢性心力衰竭的临床和基础研究进展,以期为该病的防治提供新的方向和理论依据。
肠道菌群直接或间接调节多个器官的生理功能,对全身多个系统产生影响。这些菌群除了有助于食物的消化,还可以调节多种生理活性物质的代谢、促进人体肠道免疫系统发育、调节免疫功能和炎症、参与肠道与大脑之间的双向通讯等,对机体整体生理活动的调节发挥了极为重要的作用。
近年来,大量研究表明,肠道菌群失调会引起机体整体的调节功能异常,导致多种系统疾病。如肠道菌群失调导致的免疫系统功能紊乱可能与1型糖尿病、幼年特发性关节炎等自身免疫病的发生有关[1-2];肠道炎症性肠病、肠易激综合征等疾病也与肠道菌群紊乱所导致的肠道稳态破坏有关[3];肠道菌群参与多种生理活性物质(如胆汁酸、氧化三甲胺、短链脂肪酸等)的代谢,这些活性物质代谢途径的紊乱会导致肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化等代谢性疾病和心血管系统疾病[4-6];肠道菌群还参与肠-脑轴的构成,影响肠道中具有神经递质功能的活性物质合成,这些活性物质可作用于支配肠道、连接肠道和大脑的迷走神经,影响肠道内某些激素的分泌,且这一过程可能与焦虑、抑郁症、阿尔茨海默病的发生有关[7-9]。此外,肠道菌群失调还可能与癌症及肿瘤免疫有关[10]。
慢性心力衰竭是由多种危险因素引起心脏结构和功能异常改变,从而导致心肌收缩和舒张功能障碍而引起的复杂临床症状,是各种心脏疾病发展的终末阶段,最终导致全身多个系统的器官受累[11]。慢性心力衰竭已经成为我国严重的公共卫生问题,近几年的流行病学资料显示[12],我国人群患病率为0.9%,发病率为0.7‰~0.9‰,现有患者大约450万,每年新发慢性心力衰竭患者约50万例,且慢性心力衰竭患病率及病死率与患者年龄呈正相关,即年龄越大,患病率及病死率越高。随着我国人均寿命延长,迈入老龄化时代,老年人患病率明显高于年轻人。同时由于医疗卫生条件的进步,各种心血管病患者的存活率增加,最终这些患者均有可能发展为慢性心力衰竭。因此,可以预测在未来的一段时间里,慢性心力衰竭的发病率及患病率将会继续增加。而在过去,肠道菌群一直被心血管领域的研究者忽视,认为它仅仅是慢性心力衰竭的诱因,但目前越来越多的学者发现两者之间存在潜在联系。
2.1 肠道菌群与炎症 近年来,一些研究表明慢性心力衰竭患者肠道内可能存在特定核心细菌的失衡。例如,一项研究发现异丙肾上腺素所致心力衰竭大鼠的肠道菌群结构发生改变,普氏菌属占有绝对优势,而肠道罗斯拜瑞氏菌、乳酸杆菌、丁酸弧菌等这些被认为维持健康状态所必需的细菌则持续减少[13]。HAYASHI T等[14]研究发现失代偿性慢性心力衰竭患者的肠道菌群组成发生明显改变,双歧杆菌属增多,而巨单胞菌属减少。正常生理状态下,肠道菌群参与体内的物质代谢,产生一些生理活性物质(如短链脂肪酸、胆汁酸、氧化三甲胺等),这些物质进入血液循环中,参与血管内皮、心肌的炎症反应,通过多种途径调节心血管系统[15]。某些特定核心细菌的失衡可能会导致心血管系统相关生理活性物质的代谢紊乱,从而加快了慢性心力衰竭的进展。一项研究[16]发现普拉梭菌减少和活泼瘤胃球菌增多是慢性心力衰竭患者肠道菌群最重要的特征。普拉梭菌是肠道中最丰富的产丁酸菌之一,丁酸盐在抗炎和维持肠道屏障完整性方面非常重要,具有抑制炎症反应、减缓慢性心力衰竭进展的作用,所以普拉梭菌减少可能加剧慢性心力衰竭的进展;而活泼瘤胃球菌可以提高小鼠体内INF-γ、IL-17和IL-22等炎症因子的水平,具有促炎作用。
根据上述研究结果可推测,慢性心力衰竭患者因肠道淤血可能导致肠道菌群的代谢过程和组成比例发生改变,有益菌及其有益产物减少,而有害菌及其有害产物增多。这种菌群失调一方面造成生理活性物质的代谢过程失常,加重肠黏膜上皮细胞损伤,另一方面又影响肠道屏障的完整性,使致病菌及其产生的内毒素等促炎物质更容易进入机体的血液循环,从而引发患者体内炎症反应,形成炎症-肠道菌群失调-炎症的恶性循环。这一恶性循环进一步促进心肌细胞纤维化、肥大及凋亡,降低心肌功能,从而加重慢性心力衰竭患者的病情[17]。
2.2 肠道菌群与饮食代谢相关活性产物 三甲胺是含有L-肉碱或磷脂酰胆碱的食物在肠道中经肠道菌群代谢产生的代谢物,其随后被单加氧酶氧化为氧化三甲胺。氧化三甲胺是一种对机体生理功能具有重要影响的化合物,血清氧化三甲胺水平过高会增加许多疾病的易感性,如动脉粥样硬化、血栓形成等[18-21]。有研究发现氧化三甲胺可以作为血小板信号分子,通过影响血小板活化后从胞内释放的钙离子来增强血小板反应性,而且氧化三甲胺还在脂质及糖类的代谢中发挥作用,可增加血栓形成可能性[20]。血中的氧化三甲胺还可能引发组织中的强烈炎症反应,损伤组织结构。有研究[21]表明,氧化三甲胺容易导致小鼠主动脉根部巨噬细胞泡沫细胞形成和动脉粥样硬化斑块形成。此外,还有证据表明血中氧化三甲胺水平的降低有利于减轻慢性心力衰竭患者的心室重构,并改善患者心功能[22]。
2.3 肠道菌群与神经-内分泌系统 在大脑和胃肠道之间的双向神经激素通讯中,肠道菌群发挥着极为重要的作用,肠道菌群通过参与肠内营养物质代谢,产生部分神经递质和胃肠激素。这些物质可能会通过支配胃肠道的迷走神经与大脑产生相互作用。一项研究[23]分别对行迷走神经干切断术的患者和行高度选择性迷走神经切除术的患者进行随访调查,发现与一般人群及行高度选择性迷走神经切除术的患者比较,行迷走神经干切断术的患者患帕金森病的总体风险有所降低;而另一项研究[24]发现,婴儿肠道中的双歧杆菌能提高其血浆色氨酸水平,进而影响其中枢5-羟色胺含量。上述两项研究表明,胃肠道中可能存在某种细菌可以逆向作用于迷走神经或者通过影响某些神经递质代谢过程来传递信息给中枢神经系统。这一过程可能会导致负面情绪,甚至造成精神疾病,而长期存在的精神压力会影响血管内皮功能,且与不良心血管事件发生有关[25]。
综上,心血管系统与肠道菌群之间可通过多种途径相互作用、相互影响。虽然目前还未有研究表明慢性心力衰竭与肠道菌群失调之间明确的因果关系,但可以肯定的是慢性心力衰竭的发生发展必然与肠道菌群失调密切相关。肠道菌群失调可导致肠道甚至全身的炎症反应、免疫功能异常、物质代谢紊乱和神经-内分泌失调,而上述这些病理变化与慢性心力衰竭的发生发展密切相关。因此,有针对性地干预慢性心力衰竭患者的肠道菌群,能够延缓甚至逆转上述病理变化,从多个方面改善患者全身状况,同时改善慢性心力衰竭患者的临床症状,提高生活质量[26]。
中药所含成分复杂多样,多种具有药效作用的化合物互相协同作用,可以充分地发挥出多种不同的药理作用,因此中药具有多渠道、多靶点和整体调节的优势。这与肠道菌群参与机体多个系统生理功能调节的情况相契合。因此,笔者推测中药制剂尤其是中药方剂和复方制剂可能以肠道菌群作为其发挥整体调节作用的潜在靶点,治疗多个系统的疾病。
近年来,越来越多的现代研究证明中药可通过调节肠道菌群的组成、增加肠道有益菌、减少致病有害菌、促进机体内短链脂肪酸的合成代谢、减轻炎症反应,治疗高脂血症、糖尿病、肝损伤等疾病。如WANG Y等[27]研究发现小檗碱可能增加大鼠和仓鼠肠道菌群中产丁酸菌的比例及促进肠道细菌产生更多的丁酸,降低其血糖和血脂水平;XIAO S W等[28]研究发现泻心汤可通过影响肠道菌群促进肠道中短链脂肪酸的产生,纠正脂质代谢紊乱,减轻全身炎症,改善胰岛素抵抗;还有研究证明羟基红花黄色素A可以增加肥胖C57BL/6J小鼠肠道中产短链脂肪酸细菌的相对丰度,调节短链脂肪酸代谢,从而改善胰岛素抵抗,减轻炎症反应[29];甲嘎松汤可减少急性肝损伤小鼠肠道内的大肠杆菌、粪肠球菌等有害菌含量,增加双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌含量,调节血清中IL-6、IFN-γ水平和肝脏组织中IL-10、TGF-β1水平,减轻肝损伤后肝脏的炎症反应,改善肝功能,从而发挥保肝作用[30];疏肝理脾汤能够调节非酒精性脂肪性肝炎大鼠肠道菌群的组成,降低普氏菌科、毛螺菌科相对丰度,升高梭菌科、拟杆菌科相对丰度,恢复肠道屏障功能,防止肠道细菌和内毒素易位到肝脏,减轻肝脏炎症、纤维化,改善肝功能[31]。
此外,还有研究证明中药可通过纠正患者肠道菌群的紊乱、改善肠道微环境、调节肠道免疫、修复肠道屏障、减轻机体炎症反应,治疗各种器质性或功能性胃肠疾病。如经乌梅丸治疗后的溃疡性结肠炎患者,其肠道菌群中韦荣球菌属、黄杆菌属、乳酸杆菌属、消化球菌属、真杆菌属、双歧杆菌属的相对丰度明显升高,而副拟杆菌属、普雷沃菌属、埃希氏菌属、沙门菌属、肠球菌属的相对丰度明显降低[32];四君子汤可以明显提高溃疡性结肠炎大鼠肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌的数量,降低肠杆菌和肠球菌等致病菌的数量,增加肠腔内的短链脂肪酸,促进肠上皮细胞生长,增强肠屏障功能,激活和调节肠道免疫,从而改善肠道炎症[33];痛泻安脾汤能够调节大鼠肠道菌群,纠正非器质性肠道功能紊乱,降低肠道敏感性,从而改善腹泻症状,促进体质量增加[34];半夏泻心汤能够有效调节便秘小鼠紊乱的肠道菌群,从而发挥治疗小鼠便秘的功效[35];莪黄汤保留灌肠能够纠正结直肠癌术后患者在术后发生的肠道菌群紊乱,提高乳酸杆菌与双歧杆菌的数量,降低其肠黏膜通透性,修复并保护肠道屏障,从而减少切口感染、腹腔感染及肠道感染等术后并发症的发生[36]。
目前临床上治疗慢性心力衰竭的药物主要是血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻断剂、利尿剂、洋地黄等药物,且治疗目标仅限于缓解症状和改善血流动力学,很难达到防止并逆转心肌重构、延长患者生存率、减少再住院率、改善预后、提高生活质量及降低病死率的效果[12]。此外,大多数西药存在作用靶点单一的缺点,这将导致长期使用这些药物治疗的患者出现药物耐受和严重的不良反应,造成患者反复住院治疗、生活质量下降等问题,甚至还会加重病情,导致慢性心力衰竭急性发作。而中药富含多种化学成分,尤其是复方不仅含有生物碱、多糖、苷类等多种有效药物成分,还富含维生素、膳食纤维等多种营养物质,具有多种药理作用。中药的多靶点治疗作用不仅可以有效地避免在西医治疗过程中出现的治疗靶点遗传缺陷所带来的不良治疗效果和药物代谢遗传缺陷所导致的药效减弱,还能有效缓解慢性心力衰竭患者的临床症状,改善患者预后、提高生活质量[37]。因此,近几年很多研究者致力于研究中医药发挥多靶点作用治疗慢性心力衰竭的作用机制。
已有研究表明黄芪[38]、丹参[39]、人参[40]、延胡索[41]等单味中药及提取自中药的化合物单体如小檗碱[42]、阿魏酸钠[43]、黄芪甲苷[44]、枸杞多糖[45]等可以减轻心肌炎症、防止心肌肥厚、抑制心肌细胞凋亡、改善心肌重构、保护心肌收缩功能、减弱心肌损伤、抑制氧化应激,从而起到改善心功能和延缓慢性心力衰竭进展的作用。还有研究[46]显示黄芪中的黄芪黄酮、黄芪甲苷、黄芪多糖等主要活性成分能够与肠道菌群相互作用,促进双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌增加,降低肠球菌、肠杆菌等有害菌的相对丰度,纠正肠道菌群失调,并促进正常肠道菌群产生短链脂肪酸,改善肠道微环境、减轻炎症反应;丹参中的活性成分丹参酮和盐酚醛酸等可以调节瘤胃球菌、消化球菌、假单胞菌等多种细菌[47];人参中的多糖类和皂苷类活性物质具有改善肠道菌群失调、影响短链脂肪酸水平、抑制氧化应激与炎症反应的作用[48];延胡索中含有多种有效成分,能够通过多种途径干预慢性心力衰竭,作用靶点与炎症反应、细胞凋亡和调节肠道菌群等生物过程相关,因此使用延胡索通过肠道菌群调控心力衰竭的研究具有重要临床意义,有望为心力衰竭的治疗提供新方法[41];小檗碱能促进乳杆菌和双歧杆菌等有益菌的生长,抑制肠杆菌和肠球菌等有害菌的生长[49];阿魏酸钠可以改善肠道细菌失调,使乳酸杆菌的相对丰度增加[43];枸杞多糖能够改变肠道菌群结构,促进乳酸杆菌、双歧杆菌的生长,增加肠道菌群多样性[50]。因此,笔者认为单味中药及中药单体防治慢性心力衰竭的药理作用可能与调节肠道菌群的作用之间存在一定联系。
根据中医学理论整体观念的思想,中药复方具有对机体进行整体调节的优势,因为复方所含的多种药物相互配伍,其中多种药效成分相互协同作用,可以发挥出多种不同的药理作用,从而达到多渠道、多靶点和整体调节的目的[37]。复方所具有的整体调节优势与肠道菌群同时干预多个系统器官的作用特点互相契合。已有一些现代研究证明,中药复方以肠道菌群为作用靶点,发挥其整体调节作用治疗慢性心力衰竭。如保元汤可以通过改善异丙肾上腺素诱导心肌肥厚大鼠体内失调的肠道菌群,从而调节肠道菌群参与的短链脂肪酸、胆汁酸、氨基酸的代谢,使下游的促炎、促氧化、促心肌肥厚信号通路均得到有效抑制,进而发挥其降低血压、血脂,缓解心肌肥厚,提高心功能的作用[51];四君子汤不仅能改善慢性心力衰竭大鼠心功能,而且能改善肠道菌群紊乱,增加有益菌相对丰度,促进正常菌群的生理功能恢复,有助于改善肠黏膜细胞营养供应、维持肠道屏障功能,并起到局部抗炎和调节免疫反应的作用[52];加味小建中汤治疗慢性心力衰竭患者后,患者肠道微环境破坏所导致的肠道菌群失调得到改善,乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌增加,大肠埃希菌、肠球菌等有害菌减少,对于因长期慢性心力衰竭导致胃肠道淤血而出现的胃肠功能紊乱症状也显著改善,而且患者心功能明显提高[53];健脾化滞丸对慢性心力衰竭急性加重患者出现的肠道菌群失调具有调节作用,能增加乳酸杆菌、双歧杆菌的丰度,减少肠杆菌、肠球菌的丰度,改善心功能,改善6 min步行距离、NT-proBNP等指标[54]。
综上,单味中药、中药单体和中药复方均能够以肠道菌群为有效作用靶点发挥防治慢性心力衰竭的药理作用,尤其是中药复方不仅直接作用于心血管系统,还对机体其他系统的多个器官产生影响,发挥整体调节作用。在减轻心肌炎症,改善心肌重构,提高心功能的同时,可以有效避免长期治疗后出现的药物耐受及严重不良反应,在有效缓解临床症状和改善预后的基础上,还能提高患者的生活质量。
5.1 中药与肠道菌群的相互作用 中药最常用的给药方式为口服,大多中药通过口服经消化道吸收后发挥作用,进入消化道的中药成分必须与肠道中存在的大量微生物接触,两者不可避免产生相互作用[55]。一方面是中药对肠道菌群组成及其代谢产生作用,如:中药中一些成分(如多糖)可作为益生元促进有益菌生长繁殖,一些清热解毒的中草药还可以抑制有害菌生长,中药还可通过影响肠道菌群的某些代谢酶活性及其RNA水平调节肠道菌群的代谢;另一方面是肠道菌群参与对中药中某些成分的代谢,尤其是那些由于酶的缺乏导致人体自身无法分解的化合物,如:细菌可通过其所含的特定酶类将这些机体无法正常消化吸收的物质分解代谢成易被肠道吸收的小分子物质,从而提高中药的生物利用度与药效[55-56]。
5.2 维持肠道屏障的功能 肠黏膜屏障由机械屏障、化学屏障、生物屏障和免疫屏障四大屏障共同组成,主要包括肠黏膜上皮、肠黏液、肠道菌群、分泌性免疫球蛋白、肠道相关淋巴组织、胆盐、激素、胃酸等,可以阻止肠内细菌及内毒素等有害物质进入机体血液循环。在慢性心力衰竭的情况下,肠黏膜由于缺血、缺氧和水肿,肠道屏障通透性增加、肠内细菌紊乱,容易导致细菌移位、内毒素血症及促炎因子的释放,引起全身炎症,导致全身多器官功能障碍从而加剧心力衰竭。因此,改善肠黏膜屏障可以有效减轻菌血症和内毒素血症,同时有助于肠道菌群恢复多样性,对心力衰竭具有一定的治疗意义[37]。
此外,中药具有多种营养成分,可以提供肠内营养,促进肠黏膜上皮细胞的修复及紧密连接蛋白的表达,调节肠道免疫,减轻肠道炎症,有利于肠道菌群微生态恢复平衡。如ZHOU G F等[57]研究发现小青龙汤可调节慢性心力衰竭的雄性Dahl盐敏感大鼠的小肠黏膜组织及紧密连接蛋白,降低血清内毒素水平;还有研究[58]发现,中剂量的黄连解毒汤能显著缓解溃疡性结肠炎小鼠结肠病理学损伤,抑制结肠缩短,降低结肠NF-κB p65、p-IKKα/β、p-IKBα蛋白表达,降低小鼠结肠NO、MDA含量,GSH、SOD含量和Nrf2、Keap1蛋白表达量,还可增加溃疡性结肠炎小鼠结肠黏液蛋白分泌,促进肠黏膜紧密连接蛋白表达;人参三七川芎提取物可以减轻肠黏膜损伤程度,降低肠道通透性,改善肠道内环境[59];知柏地黄汤能促进小鼠小肠和结肠肠黏膜紧密连接蛋白的表达,使小鼠小肠和结肠的炎症因子降低,提高其抗炎能力,同时能恢复小鼠肠道的屏障功能和肠道运动功能[60]。
5.3 调节肠道菌群组成 某些中药方剂具有较强的益生元作用,可以逆转肠道菌群失衡,促进乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌生长[61]。目前乳酸杆菌和双歧杆菌均是公认的有益菌,有研究表明乳酸杆菌能够逆转慢性心力衰竭大鼠的心室重构,提高射血分数,改善心脏功能,因此可推测益生菌可以用来防治心血管系统疾病[62]。
LIU Z H等[43]的研究发现阿魏酸钠可以逆转横断性主动脉狭窄小鼠的心肌肥厚,改善其心功能,同时肠道中的细菌群落结构发生改变,其中乳酸杆菌的丰度是增加的,且乳酸杆菌丰度与心肌肥厚指数呈负相关,这表明阿魏酸钠提高心功能的作用可能与肠道菌群的结构改变有关;山楂多糖HAW1-1能促进3种肠道类杆菌的生长[63];枸杞多糖在体外模拟的肠道内菌群发酵条件下酵解成具有促进益生菌生长作用的单糖片段,有助于维持肠道菌群正常组成结构[64];人参三七川芎提取物可以调节D-半乳糖诱导亚急性血管衰老大鼠的肠道菌群组成与结构,使其趋近于正常,而且人参三七川芎提取物能降低拟杆菌门/硬壁菌门比值和拟普雷沃菌丰度[59];补阳还五汤可使腹腔内注射野百合碱诱导心力衰竭大鼠的肠道菌群紊乱得到明显的改善,升高双歧杆菌基因表达含量,降低大肠埃希菌、梭状杆菌和肠球菌基因表达含量[65];四君子汤可以纠正冠状动脉前降支结扎致心力衰竭大鼠的肠道菌群失衡,在门分类水平,使厚壁菌门丰度明显升高、拟杆菌门丰度明显降低,在属分类水平,使乳杆菌属、厌氧芽孢杆菌属丰度均明显升高[52]。
5.4 改善心血管相关活性物质代谢 肠道菌群通过对胃肠道中药物和食物的代谢,可生成多种具有生物活性的代谢产物,如短链脂肪酸、胆汁酸、氧化三甲胺等。这些具有生物活性的化合物可以直接或间接参与机体生理功能的调节,如肠道中的短链脂肪酸增多和血清中氧化三甲胺水平降低有利于改善动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭等多种心血管疾病的预后[15,19]。小青龙汤有助于逆转心力衰竭大鼠出现的肠道菌群失调,增加血清中乙酸盐和丁酸盐含量[57];泻心汤可通过影响肠道菌群的代谢酶活性及其RNA水平,促进肠道细菌产生更多的短链脂肪酸被吸收入血进入循环[28];山楂多糖HAW1-1能促进肠道菌群产生更多的短链脂肪酸[63];人参三七川芎提取物可以提高肠道短链脂肪酸含量[59];补阳还五汤能改善心力衰竭大鼠肠道菌群紊乱,降低心力衰竭大鼠血清中氧化三甲胺含量,从多方面干预心衰,延缓病程进展[65]。
中药单体、单味中药及中药复方均具有多渠道、多靶点治疗的特点,能够对机体进行整体调节,影响机体多个系统的生理功能。而肠道菌群对机体生理功能也同样起到了整体调节的作用,包括参与肠道屏障的构成、参与多种生理活性物质的代谢——相当于一个体内潜在的巨大的“内分泌器官”。由此可见,中药和肠道菌群对机体进行整体调节的作用特点互相契合。未来,我们可以通过中药干预肠道菌群这一机制改善慢性心力衰竭。中药将肠道菌群作为其药物作用靶点,通过调节菌群组成结构及其代谢途径、改善肠道屏障、调节心血管系统相关生理活性物质代谢等多种途径减轻机体炎症反应,逆转心室重构,改善心功能,从而有效缓解慢性心力衰竭患者的临床症状,延缓慢性心力衰竭的进展。尤其是对于长期存在高血压、冠心病等有可能导致慢性心力衰竭的高危因素的人群及正处于病情初期的慢性心力衰竭患者而言,及时使用中药对患者已经失调的肠道菌群进行调节干预,可以延缓病情进展,减少严重并发症的发生,改善患者的预后,提高其生活质量,有利于患者的长期生存。