半夏泻心汤治疗糖尿病胃轻瘫机制的研究进展*

齐赟萍，黄延芹，崔云竹

（1山东中医药大学，山东 济南 250000；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250000）

糖尿病胃轻瘫（diabetic gastroparesis，DGP）是指在糖尿病发病过程中出现的以没有胃出口及十二指肠机械性梗阻的胃排空延迟为主要特征的疾病，属于糖尿病慢性并发症中的自主神经病变[1]。50%的糖尿病患者及血糖控制不佳者会出现胃排空延迟[2]。本病以早饱、腹胀、恶心、呕吐、腹痛等为主要临床表现。中医学中没有关于DGP的确切病名，根据其临床表现及特点多将其归于“消渴”“痞满”“胃虚”“胃痹”等范畴，其病位在脾胃，可涉及肝、肾，以中焦气机失常，脾胃功能紊乱为病机关键。目前西医尚无确切的治疗手段，多通过生活方式指导、积极治疗原发病等方式，控制血糖并配合使用常规促胃动力药，但长期应用不良反应多，停药后症状易反复，具有一定局限性。而中医药治疗多辨证论治，整体调节，且安全性好、不良反应少。

半夏泻心汤源于《伤寒论》，原方用于治疗小柴胡汤证误下，致脾胃受损，邪陷心下，胃气痞塞，而寒热互结之痞证。本方临床常用于治疗胃炎、胃溃疡、胃食管反流病、糖尿病胃轻瘫、胃癌术后状态等消化系统疾病[3-4]。药理研究[4-10]表明半夏泻心汤有保护胃肠道黏膜、抗消化道肿瘤、抗幽门螺杆菌（Hp）感染、调节肠道菌群和炎症因子水平、调节糖脂代谢、调节胃肠激素水平、降血糖、改善胰岛素抵抗、抗氧化应激等作用。现代医家[11-13]多认为糖尿病胃轻瘫的病机以脾胃气机升降失调为主，且半夏泻心汤作为辛开苦降、畅达中气的代表方，治疗DGP具有良好疗效。笔者综述了半夏泻心汤治疗DGP的作用机制研究进展，以期为临床治疗DGP提供思路。

1 半夏泻心汤治疗糖尿病胃轻瘫的作用机制

半夏泻心汤治疗糖尿病胃轻瘫的机制主要包括抑制胃窦Cajal间质细胞（interstitial cells of cajal，ICC）凋亡、调节肠道菌群比例、抑制炎症因子释放、调节胃肠激素、降低血糖及改善胰岛素抵抗等方面。

1.1 抑制胃窦Cajal间质细胞凋亡 Cajal间质细胞作为胃肠道慢波的起搏细胞，控制着胃肠道平滑肌的收缩和蠕动，同时也是胃肠神经与平滑肌细胞联系的重要通道。Cajal间质细胞参与了胃肠神经信息的传递，在胃肠动力的调控中起重要作用，与胃肠动力性疾病发病密切相关[14-17]。DGP的发生与ICC的变化有关，DGP患者多有胃肠道的ICC数目下降，并伴有不同程度的ICC结构破坏和功能损害[13]。

有研究[18-19]通过药动学（PK）-药效学（PD）结合模型发现，半夏泻心汤可通过降低ICC内Ca2+浓度、上调ATP酶水平来调节细胞内外离子变化和信号传递，防止ICC兴奋节律失常，以此来促进胃肠动力、调节胃肠运动。半夏泻心汤可通过调控ICC细胞凋亡相关蛋白的表达和抑制一氧化氮（NO）、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）分泌来直接或间接抑制ICC细胞凋亡[20]。李翠等[21]发现半夏泻心汤及其拆方可以通过抑制ICC细胞缝隙连接蛋白Cx43及Cx43 mRNA异常增高表达来调节胃运动，其中苦降甘补组效果最明显，说明本方不仅能治疗胃运动功能障碍的胃动过缓，还能通过抑制Cx43过表达来抑制胃电节律紊乱引起的胃动过速，具有双向调节胃运动功能的作用。

ICC的数量与血糖浓度相关，将血糖控制在正常范围内可以有效减少ICC的破坏[22]。半夏泻心汤不仅可以通过调控ICC凋亡相关蛋白的表达抑制ICC凋亡，也可以通过控制血糖来抑制ICC的凋亡，防止ICC兴奋节律失常来调节胃肠动力。

1.2 改善肠道菌群比例、抑制炎症因子释放 在糖尿病发展进程中，肠神经系统发生可塑性变化，可导致胃动力功能受损、胃肠神经轴突结构和机能退化。糖尿病胃轻瘫患者肠杆菌等致病菌数量升高，益生菌数量会降低，抗炎因子水平降低，炎症因子水平升高，表明DGP存在严重的肠道菌群失调，而调节肠道菌群有利于改善糖尿病患者的血脂、血糖，改善胰岛素抵抗等[23-24]。

有研究[25-27]发现，半夏泻心汤可明显改善糖尿病胃轻瘫大鼠肠道菌群比例，调整炎症因子水平，通过改善肠道微生态环境降低血糖、缓解胰岛β细胞抵抗，从而改善DGP大鼠胃肠动力障碍。王晶等[28]采用随机对照试验探讨了半夏泻心汤对2型糖尿病（脾弱胃强证）患者细胞免疫及其肠道菌群的影响，结果表明半夏泻心汤可调节DGP患者肠道菌群紊乱及炎症因子水平。邓天好等[29]研究表明半夏泻心汤可调控脾虚便秘小鼠肠道黏膜免疫应答。

正常情况下人体内肠道菌群按一定比例存在并维持相对稳态，肠道菌群失调会导致细菌内毒素释放，使机体处于慢性炎症状态，而慢性炎症会引起胰岛素抵抗，久之引发糖尿病及其并发症的发生[30]。炎症因子水平的改变与糖尿病糖代谢异常密切相关，其中白细胞介素-10（IL-10）因子具有促进胃肠动力的作用[31-32]。半夏泻心汤可通过改善肠道微生态环境、调整炎症因子水平，有控制血糖、缓解胰岛素抵抗，从而改善胃肠动力，延缓DGP的进展。

1.3 调节胃肠激素 胃肠激素具有调节消化系统的作用，其中胃动素（MOT）、胃泌素（GAS）、胆囊收缩素（CCK）、血管活性肠肽（VIP）、P物质（SP）等多种胃肠激素均与胃排空有关。MOT和GAS可促进胃排空，而CCK和VIP可抑制胃排空，减慢胃内容物排空、抑制胃酸分泌。DGP主要特征为胃排空延迟。这两类胃肠激素分泌正常及平衡，是胃排空正常的一个重要保障，故胃肠激素的水平在糖尿病胃轻瘫发生发展中起着重要作用。

适量的MOT可以促进胃酸分泌、刺激胃运动，但过量则会抑制胃运动。半夏泻心汤联合枸橼酸莫沙必利可显著降低糖尿病胃轻瘫患者血糖、MOT水平，并能减轻平滑肌细胞线粒体肿胀程度[33-34]。半夏泻心汤治疗糖尿病胃轻瘫的Meta分析[35-36]显示，半夏泻心汤可显著降低糖尿病胃轻瘫患者空腹血糖、MOT，降低复发率和耐药性，且试验组有效率显著高于西药组。半夏泻心汤还可以通过促进胃窦c-kit表达，提高MOT、SP、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌或者提高胃内胃促生长素（Ghrelin）水平来促进乙酰胆碱释放，从而改善胃肠动力不足[37-39]。

Ghrelin、GLP-1是常见的胃肠激素，对调节胃肠运动和血糖代谢有重要作用。Ghrelin属于脑肠肽，具有调节胃肠动力、调节能量代谢、促进生长激素释放、影响心血管等作用[40]。GLP-1以葡萄糖依赖的方式调节胰岛素的合成和释放，对葡萄糖代谢有重要作用。DGP患者自主神经受损，调节胃肠激素功能障碍，胃排空延迟，半夏泻心汤可通过调节体内胃肠激素的水平来调节胃肠运动，从而有效改善胃肠动力不足。

1.4 调节胰岛素分泌、降低血糖 胰岛是控制血糖的关键器官，其关键在于分泌胰岛素，在调节能量代谢中起重要作用[41]。慢性高血糖是糖尿病性神经病变发生的主要原因，高血糖可以增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生，导致胰岛素基因转录减少，ROS还可增加核因子κB（NF-κB）活性，诱导慢性炎症及胰岛β细胞凋亡。在多种代谢因素的压力下，胰岛β细胞体积和功能的保护是糖尿病管理的中一项主要目标。

1.4.1 改善胰岛素抵抗，降低血糖 胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理机制，主要表现为机体胰岛素分泌正常而敏感性降低，靶组织无法完成正常的协同降糖作用，从而代偿性分泌更多胰岛素，形成高胰岛素血症和胰岛素抵抗的恶性循环，最终可导致细胞衰竭而无法发挥正常功能。

徐萌等[42]研究发现半夏泻心汤可通过降低VIP和生长抑素（SS）水平来改善DGP患者胃肠运动功能，促进胃肠吸收，降低血糖，从而改善胰岛素抵抗。王吉娥等[43]研究发现半夏泻心汤可通过增加葡萄糖转运蛋白4（glucose transport4,GLUT4）表达、降低糖原合成酶激酶-3（glycogen synthetase kinase-3,GSK-3）表达来改善糖尿病胃轻瘫大鼠胰岛素抵抗，降低血糖。半夏泻心汤可有效改善2型糖尿病模型大鼠血糖水平，调节血脂代谢紊乱，调节肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、脂联素（ADPN）水平，改善胰岛素抵抗[44]。王晶等[45]研究发现半夏泻心汤联合皮下胰岛素治疗可明显改善糖尿病脾胃虚弱证患者临床症状，降低血糖水平，改善胰岛素抵抗，且半夏泻心汤治疗DGP有效率高于常规促胃动力药，复发率低于常规促胃动力药[46]。

1.4.2 抑制胰岛β细胞凋亡，降低血糖 胰岛素由胰岛β细胞产生和分泌，是人体内唯一的降糖激素。机体通过胰岛β细胞正常分泌和组织对胰岛素的正常敏感性来维持葡萄糖稳态。持续高血糖会诱导胰岛β细胞的凋亡[47]，持续胰岛素抵抗与高胰岛素血症恶性循环最终会导致胰岛β细胞衰竭。

杜丽娟等[48-50]研究发现半夏泻心汤可以通过增加细胞内超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，降低丙二醛（MDA）、ROS含量，抑制氧化应激反应，或者通过调节半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）表达、激活PI3K/AKT/FOXO1信号通路来调节相关蛋白表达，从而抑制小鼠胰岛瘤β细胞株MIN6凋亡。氧化应激反应可导致脂质过氧化物产生过多，对胰岛β细胞产生伤害，尤其ROS可直接损伤胰岛β细胞的线粒体结构，诱导胰岛β细胞的凋亡。倪青等[51]研究发现半夏泻心汤可抑制H2O2致氧化应激引起的RIN-m5F细胞的凋亡，且可显著增强胰岛细胞活力，降低胰岛细胞凋亡率，增加胰岛素分泌。有研究[52-54]显示，GLP-1可以抑制胰岛β细胞凋亡，而半夏泻心汤可刺激糖尿病患者GLP-1的分泌[39]，可见半夏泻心汤不仅可以通过刺激GLP-1分泌促进胰岛素释放，还可通过刺激GLP-1分泌来抑制胰岛β细胞凋亡，直接或间接地促进胰岛素释放控制血糖。

胰岛β细胞过度凋亡会导致胰岛素不足而代偿性分泌增多，引发胰岛β细胞质量下降、胰岛素抵抗等，而胰岛素抵抗最终又会导致胰岛β细胞衰竭。胰岛素抵抗与胰岛β细胞凋亡之间关系密切。半夏泻心汤可通过调节胃肠激素水平来促进胰岛素释放，改善胰岛素抵抗，或者通过调节Caspase-3，激活PI3K/AKT/FOXO1信号通路，以及抗氧化应激等抑制MIN6细胞的凋亡；而且半夏泻心汤可通过保护胰岛β细胞功能和结构的完整性，降低血糖，有效治疗原发病，从而延缓DGP的进展。

1.5 其他 有研究[55]发现半夏泻心汤可能通过PLC-IP3-Ca2+/NO-cGMP-PKG信号通路发挥治疗DGP大鼠的作用。崔国良等[56]研究发现香砂六君合半夏泻心汤对DGP大鼠血清中的N-乙酰天门冬氨酸有明显回调作用，提示其改善糖尿病胃轻瘫症状、维持正常的胃排空是通过保护胃肠神经元实现的。蒋锋利等[57]研究发现半夏泻心汤及其拆方能通过促进胃肠道平滑肌的增殖来调节胃肠运动。

2 总结与展望

DGP为常见的糖尿病慢性并发症之一，严重影响患者的生活质量和血糖控制。半夏泻心汤可通过抑制胃窦Cajal间质细胞凋亡、调节肠道菌群比例、抑制炎症因子释放、调节胃肠激素、降低血糖及改善胰岛素抵抗等机制治疗DGP，且半夏泻心汤可以双向调节胃肠运动，具有效率高、不良反应少、复发率低、改善症状明显等优势。但目前仍有许多问题亟待解决：（1）临床试验研究较少，且研究多以动物实验为主；（2）多数研究样本量少，且多为短期观察；（3）半夏泻心汤及其拆方或不同药组对DGP的作用机制和效果有待进一步研究，且有效成分尚不明确，半夏泻心汤治疗DGP的信号通路研究尚待深入；（4）部分研究机制为推测，有待更精确探究。