中性粒细胞/淋巴细胞比值与预后营养指数早期预测直肠癌术后吻合口漏的价值

谢兰兰，李 进，朱 奕，吴佳明，沈徐宁，周 元，陆佳军

(1.蚌埠医学院研究生院，安徽 蚌埠，233030；2.嘉兴市第一医院胃肠外科)

直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，有研究显示国内直肠癌发病率与死亡率均居癌症的第5位[1]。手术切除是目前直肠癌的首选治疗方式[2]。尽管腹腔镜技术不断提高，但手术技术的提高并未使吻合口漏(anastomotic leakage，AL)的发生率降低[3]，其发生率为2.4%～27.0%，病死率约为18%，因此AL依旧是外科医生面临的挑战与难题[4-5]。术后发生AL，会造成围手术期死亡率增加，还可影响肿瘤局部复发率及患者远期生存率，使整体预后恶化，因此尽早诊断与治疗AL具有重要意义[6-7]。中性粒细胞与淋巴细胞参与肿瘤微环境的构造，在肿瘤诱导全身炎症时起作用，两者的比值具有更重要的临床意义。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)是评估与反映全身炎症程度的指标，其升高反映机体炎症激活并与炎症程度呈正相关，同时也是重要的预后评估指标[8-9]。预后营养指数(prognostic nutritional index，PNI)是一项免疫-营养状态指标，常用于评估外科手术患者营养状况，预测手术风险，同时也可反应系统炎症程度，对预测术后并发症具有重要价值[10]。因此，我们通过对比分析89例行腹腔镜直肠癌根治术患者的一般资料及术后相关临床数据，探讨NLR、PNI预测直肠癌患者术后AL的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾分析2020年1月至2021年12月接受腹腔镜直肠癌根治术的89例患者的临床资料，其中男49例，女40例；38～83岁，平均(64.28±10.27)岁。术前经相关检查确诊为直肠癌，且术后病理证实手术达R0切除。将术后出现AL的患者纳入AL组，未出现AL的患者纳入无AL组。纳入标准：(1)术前经相关检查确诊为中高位直肠癌且无远处转移的Ⅰ～Ⅲ期患者；(2)术前均未行新辅助化疗，无严重基础疾病，无低蛋白血症，术前无肺部等脏器感染；(3)腹腔镜下肿瘤完整切除，一期吻合；(4)无手术禁忌证，术后无其他严重并发症。排除标准：(1)术前已合并严重感染；(2)有腹腔手术史、腹腔粘连；(3)姑息手术或Hartmann、Miles术；(4)开腹手术或腹腔镜中转开腹；(5)术后出现除AL外的严重感染，如切口感染、呼吸道、消化道或泌尿道感染；(6)临床资料不完整或缺失。参与本研究的患者均签署知情同意书，并通过本院医学伦理委员会批准。

1.2 AL的分级与诊断标准 按照国际直肠癌研究小组定义诊断AL，并按严重程度将其分为A、B、C三个等级[11-12]，满足以下任何一项即可诊断AL：(1)术后患者出现发热、腹痛、弥漫性腹膜炎或直肠刺激症；(2)术后引流液增加、引流出粪便样液体或行消化道造影可见造影剂经引流管流出；(3)CT检查提示气腹、吻合口周围积液，吻合口处肠管不连续；(4)直肠指检触及瘘口；(5)二次手术确诊。AL分级标准：A级：亚临床AL，无临床症状，无需积极治疗干预；B级：腹痛、发热，引流液浑浊；白细胞、C反应蛋白升高，需要积极治疗干预，但无需手术治疗；C级：腹膜炎、脓毒血症等B级AL表现，需二次手术治疗。

1.3 研究方法 收集患者性别、年龄、体质指数、手术时间、术中出血量、肿瘤最大直径、高血压、糖尿病、吸烟饮酒史等临床资料，记录术前及术后第1天、第3天、第5天、第7天中性粒细胞、淋巴细胞计数及血清白蛋白水平，计算出NLR与PNI，比较两组上述各指标差异及与AL发生之间的相关性。NLR=中性粒细胞数(×109/L)/淋巴细胞数(×109/L)，PNI=血清白蛋白(g/L)+5×外周血淋巴细胞数(×109/L)。

2 结 果

2.1 两组直肠癌患者临床资料的比较 89例患者中13例发生AL，76例未发生AL。其中A级漏3例，B级漏8例，C级漏2例，诊断时间为术后4～10 d。两组均无住院期间死亡病例，8例经保守治疗后痊愈，2例经二次手术治疗，术后恢复良好。两组患者性别、年龄、体质指数、手术时间、术中出血量、肿瘤最大直径、高血压、糖尿病、吸烟饮酒史等临床资料差异无统计学意义(P>0.05)，两组术后住院时间差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床资料的比较

2.2 两组患者术前及术后NLR与PNI的比较 术后第3天、第5天，两组NLR、PNI差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者NLR与PNI水平的比较

2.3 PNI、NLR单独及两者联合检测对腹腔镜直肠癌患者发生AL预测能力的ROC曲线分析 ROC曲线结果显示，术前及术后第1天、第3天、第5天、第7天PNI的AUC值分别为0.568、0.571、0.818、0.845、0.585，NLR的AUC值分别为0.645、0.689、0.835、0.825、0.625，见图1、图2。术后第3天、第5天，NLR与PNI的AUC值最大，对AL存在预测价值；PNI、NLR及两者联合检测预测AL的灵敏度与特异度见表3、图3。

表3 术后第3天、第5天NLR、PNI单独及联合预测AL的价值

图1 PNI预测AL的ROC曲线 图2 NLR预测AL的ROC曲线 图3 术后第3天、第5天NLR联合PNI预测吻合口漏的ROC曲线

3 讨 论

AL是直肠癌根治术后的并发症之一，轻者仅有发热、腹痛等非特异临床表现，重者可引起腹腔感染、休克，甚至死亡，早期发现并诊断AL可有效降低患者死亡率[13-15]。直肠癌手术后AL通常根据影像学及直肠指检确诊，一般于术后5～8 d甚至更长时间才能准确诊断，此时并不具有早期诊断的价值。研究显示，动态检测C反应蛋白、前降钙素原能较早预测胃与结直肠癌手术后AL的发生[16-19]。但也有研究指出，C反应蛋白与前降钙素的不足，包括其诊断AL的截断值相差较大及诊断准确度较差[20]。其他方法也存在证据不足、难以实施等缺点。在炎症反应早期，迅速激活的中性粒细胞在向炎症部位迁徙的同时释放趋化因子、细胞因子，中性粒细胞会随着炎症疾病的进展而增加。淋巴细胞反映系统的免疫状况，其免疫活性会被细菌及各种因子抑制，随着炎症的进展而减少。但这种减少相对延迟，不能及时反映疾病进展情况，因此NLR水平的增加可作为炎性反应的重要标志物，且比单独研究中性粒细胞或淋巴细胞更可靠[21]。目前已有多项研究显示，NLR可用于早期预测胃癌手术后并发症及预后[22-23]。PNI作为炎症相关的营养指标与NLR联合预测AL的研究较少。

腹腔镜手术切口小，具有更少的组织损伤、较低的炎症反应，可保护患者自主免疫功能[24]，但仍无法完全避免AL的发生。腹腔镜下直肠癌手术后AL发生的相关因素很多，如术前合并症、体重、服药情况及肿瘤位置、大小、分期，同时也与手术团队腹腔镜下操作熟练程度有关。本研究中AL发生率为14.6%，符合目前直肠癌手术后漏的发生率。既往研究显示，手术时间与肿瘤大小、患者身体素质有较大相关性，组织条件差、肿瘤偏大均会导致腹腔镜下操作时间延长。研究表明，手术时间延长可增加术中污染与输血的发生率，输血可能带来全身炎症反应、输血相关免疫抑制及吻合口缺血再灌注损伤[25]。因此具有高危因素的患者需特别关注(合并糖尿病等影响愈合的术前因素)，镜下操作困难、需长时间操作时应及时中转开腹。当然，即使顺利完成腹腔镜手术，术后仍需严密关注AL的风险，监测AL的相关指标，以早期发现。

本研究中，两组患者术后第3天、第5天NLR、PNI指标差异有统计学意义，此时NLR与PNI曲线下面积AUC值最大，术后第3天NLR水平灵敏度最高(92.3%)，术后第5天PNI特异度最高(73.7%)，体现了两个指标预测AL的相关价值。进一步绘制了术后第3天、第5天NLR联合PNI预测AL的ROC曲线，结果显示，术后第3天、第5天联合检测的AUC值分别为0.867与0.885，联合检测的准确性均较单独检测高，术后第3天联合检测的灵敏度高于第5天。因此术后第3天联合检测对直肠癌根治手术后AL的发生具有预测价值。术后第3天联合检验的灵敏度为100%，特异度为68.4%，联合检验仅提高了灵敏度，这可能与本实验将NLR与PNI并联在一起预测的有关，另一方面可能与样本量较少有一定关系。虽然联合诊断仅提高了灵敏度，使误诊率增加，但也具有一定的临床价值，可及早提示AL的风险，予以相应的临床处理与关注，尽可能减少AL的不良结果。

积极的术前准备、精细的腹腔镜下操作是减少AL发生的关键，但灵敏的监测指标也是临床及时发现、处理AL的重要研究方向。本研究显示，术后第3天NLR联合PNI检验对预测直肠癌手术后AL具有一定的临床价值，且两者具有临床易获得、检测简单、可重复等优势，值得扩大样本设计前瞻性、多中心研究，深入探索本研究结果。