IQGAP3在恶性肿瘤中的研究进展

刘军良 李 岗

恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康和社会发展的重大公共卫生问题，也是难以提高预期寿命的重要因素，各类恶性肿瘤的诊治是目前亟待解决的问题[1]。基因组学的检测越来越多地用于指导癌症患者选择最合适的靶向治疗，在治疗方面提供了临床益处[2]。含有GTP酶异亮氨酸-谷氨酰胺序列激活蛋白3(IQ motif containing GT-Pase activating protein 3，IQGAP3)于2007年被分离，属于IQGAP家族，是一种支架蛋白，它与影响细胞骨架动力学和细胞内信号转导的各种结构蛋白相互作用[3]，进而影响恶性肿瘤的增殖与迁移。本文对IQGAP3基因在恶性肿瘤中的最新研究进展进行综述。

1 IQGAP家族概述

IQGAPs是进化上保守的蛋白[3]，其蛋白家族有3种相关的亚型，即IQGAP1、IQGAP2和IQGAP3。IQGAP1具有良好的致癌潜能，IQGAP2具有潜在的抑瘤作用。IQGAP3是这个家族的最新成员，它在癌症发展中的作用还有待确定。所有这些成员在5个保守的结构域上都有很高的同一性，即钙蛋白同源结构域(CHD)、多脯氨酸蛋白-蛋白结构域(WW)、含4个IQ基序的IQ结构域(IQ)、RasGAP相关结构域(GRD)和羧基末端结构域(RasGAP C)[4]。多种蛋白质与这些结构域相互作用，调节不同的细胞过程，包括细胞迁移、细胞增殖、囊泡运输、胞质分裂、细胞内信号传递和细胞骨架动力学[5]。IQGAP3基因位于1号染色体上的1q21.3位点，是一种跨膜蛋白，已有报道其促进多种癌症的发生和发展，被认为是潜在的治疗靶点[4]。

2 IQGAP3与恶性肿瘤的关系

2.1 女性生殖系统恶性肿瘤

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，因其高度异质性以及尚无有效的治疗策略和方法，乳腺癌患者总体生存期很差，严重危害女性的身心健康甚至危及生命。多项研究发现IQGAP3在乳腺癌组织和细胞株中高表达，是乳腺癌细胞增殖和转移的关键调节因子。HU等[5]研究发现，在乳腺癌组织中IQGAP3蛋白和mRNA的表达水平均显著高于非肿瘤组织，且乳腺癌细胞中IQGAP3的沉默显著抑制了细胞的迁移和侵袭，研究同时发现抑制细胞增殖和转移与p53、Cdc42、p-ERK1/2、KIF2C、和Twist等蛋白有关。此外，HUA等[6]研究发现，IQGAP3的高表达与乳腺癌临床分期、局部复发以及远处转移显著相关，同时IQGAP3的表达与放射抵抗相关，表明IQGAP3表达不仅是影响乳腺癌患者预后的独立因素，也是放射治疗结果的独立预测因子，因此，IQGAP3可用于区分可能从放疗中获益的患者人群。研究显示，乳腺癌患者的总体生存期和进展后存活期降低、频繁的复发和转移事件与IQGAP3的高转录水平显著相关[7]。HU等[8]研究还发现，山奈酚显著诱导乳腺癌细胞增殖抑制和凋亡，同时IQGAP3表达降低，而上调IQGAP3可通过激活ERK1/2信号通路，抑制山奈酚诱导的乳腺癌细胞凋亡。因此IQGAP3可能成为乳腺癌的潜在治疗靶点。

卵巢癌是世界上死亡率最高的妇科癌症之一。DONGOL等[9]研究表明，IQGAP3可能通过诱导上皮-间充质转化(EMT)诱导卵巢癌细胞的迁移和侵袭；IQGAP3沉默可显著降低卵巢癌细胞系的增殖、迁移和侵袭能力，与植入对照细胞的裸鼠相比，IQGAP3沉默的细胞在裸鼠体内的成瘤和转移能力明显降低。同样，在王永等[10]关于宫颈癌中IQGAP3的表达水平试验得到了相似的结论，IQGAP3在宫颈癌组织中高表达，敲降IQGAP3在宫颈癌细胞的表达后,宫颈癌细胞的增殖受到抑制,凋亡增加,细胞迁移减少,E-cadherin表达增加,N-cadherin表达下调。上述研究表明，IQGAP3高表达于女性生殖系统恶性肿瘤，并通过ERK1/2、EMT等多种方式影响其增殖、迁移能力。

2.2 消化系统恶性肿瘤

2.2.1肝癌 肝癌是导致全世界癌症相关死亡的第三大常见疾病，恶性程度极高，浸润和转移性强，远期疗效取决于能否早期诊断及早期治疗，我国是肝癌高发国家之一。SHI等[11]研究发现，IQGAP3在肝癌细胞和组织中的表达明显上调，且与侵袭性临床病理特征相关，是影响总生存率的独立不良预后因素。且IQGAP3通过激活转化生长因子-β信号通路促进癌细胞由上皮向间充质转化和转移。此外，LIN等[12]在肝癌患者的病理组织中，发现E2F1与IQGAP3呈正相关，且均高表达。高水平的E2F1或IQGAP3预示肝癌患者的生存率较低。进一步的研究确定E2F1反式激活肝癌细胞中的IQGAP3。E2F1是细胞周期相关转录因子E2F家族最先被发现的成员，参与细胞周期进程、DNA损伤反应和细胞凋亡[13]。研究发现E2F1在多种肿瘤进展中具有重要调控作用[14-15]。IQGAP3被报道为Ras/RAC/Cdc42结合的增殖因子，高度富集于肝细胞的细胞-细胞接触处，可能反映了IQGAP3/RAS/ERK信号级联通路[16]。然而，MORGAN等[17]研究表明IQGAP蛋白不是H-、K-或N-RAS的功能相互作用因子，挑战了靶向RAS与IQGAP相互作用以开发治疗药物的基本原理。

在肝癌患者的血浆中，QIAN等[18]发现，CCT3和IQGAP3表达水平均显著高于肝硬化患者和健康对照组，且与肝癌的病因、肿瘤大小、TNM分期和Child-Pugh分级密切相关；AFP+CCT3+IQGAP3联合检测的判别能力明显优于单独检测甲胎蛋白，表明CCT3和IQGAP3是两种新的肝癌诊断因子，尤其对于AFP阴性和小肝癌患者。化疗药物耐药是降低癌症患者生存率的主要原因之一，有研究表明，IQGAP3可能通过激活Wnt/β-catenin通路提高肝癌细胞肿瘤干性相关基因表达，促进肝癌细胞对顺铂耐药，同时，抑制IQGAP3表达可能有利于降低肝癌细胞对顺铂的耐药[19]。因此，IQGAP3在肝癌组织和血浆中高表达，可能成为新的诊断因子和治疗靶点。

2.2.2胃癌 胃癌是一种高发恶性肿瘤，肿瘤相关死亡位于第3位。肿瘤基因组图谱(TCGA)数据库显示IQGAP3 mRNA在胃肠腺癌、弥漫性胃腺癌和胃混合腺癌中表达增加，且IQGAP3的表达与胃癌患者的生存期显著相关[7]。IQGAP3是胃上皮组织内稳态和修复的主要调节因子，IQGAP3在胃癌中表达上调，提示IQGAP3在癌细胞增殖中起重要作用[20]。OUE等[21]发现在非肿瘤性胃黏膜中，IQGAP3在小凹上皮中表达较弱，而在胃癌组织中表达较强，染色范围较广，IQGAP3阳性的胃癌病例在Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期患者中的检出率明显高于Ⅰ期患者；同时，IQGAP3的表达是胃癌患者独立的预后分类指标。此外，JINAWATH等[22]研究发现，IQGAP3在胃癌进展的早期就开始显著上调，在内源性IQGAP3不表达的293 T和NIH3T3细胞中过表达IQGAP3可导致细胞形态改变，促进迁移，还导致293 T细胞的细胞间粘附减少；这可能是由于其与e-钙粘附素或β-连环素蛋白的相互作用所致，且IQGAP3还聚集在迁移细胞的前沿和分裂细胞的分裂沟中。综上可知IQGAP3在人胃癌细胞的迁移和侵袭中发挥重要作用，为胃癌的诊断和治疗开辟了新的途径。

2.2.3胰腺癌、胆管癌 多项研究显示，IQGAP3 在胰腺癌和胆管癌组织中高表达，且与其临床病理特征密切相关。XU等[4]研究发现，胰腺癌组织中IQGAP3 mRNA表达水平明显高于非癌组织，其表达与肿瘤大小、分化程度、淋巴结转移和患者总生存期密切相关；在高表达IQGAP3的胰腺癌细胞系中敲除IQGAP3可显著抑制细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导细胞凋亡；基因集富集分析(GSEA)表明，胰腺癌细胞的凋亡和转移与Cdc42通路、IQGAP3的表达密切相关。据报道，IQGAP3是Cdc42的效应器，其可能通过调控Cdc42发挥作用[3]。邵子诚等[23]发现IQGAP3在胆管癌中高表达，且可能通过上调WNK1促进胆管癌细胞增殖；体外实验表明IQGAP3能够促进胆管癌细胞增殖；他们还发现IQGAP3的表达和胆管癌患者肿瘤大小、病理分级以及AJCC TNM分期相关，且高表达IQGAP3的胆管癌患者生存时间短于低表达患者。

2.2.4结肠癌 通过检索多个公共数据库，LIU等[24]发现 IQGAP3在大肠癌组织中表达升高，并且与肿瘤进展、侵袭和预后不良有关；并通过调节PIK3C2B的激活促进结肠癌的生长和转移。WU 等[25]研究发现，IQGAP3基因在结直肠癌组织水平和细胞水平表达上调，与TCGA数据库的相关研究结论一致；IQGAP3的高表达与肿瘤转移分期高、淋巴结转移率高、总生存期短有关。此外，IQGAP3基因在结直肠癌细胞系中被敲除后，其增殖和迁移能力明显降低。CAO等[26]揭示了大肠癌患者血清中IQGAP3水平明显高于健康对照组。研究显示，分化程度、TNM分期以及血清和组织中IQGAP3、B7-H4和COX-2水平是影响大肠癌预后的重要因素。同时，IQGAP3对大肠癌的诊断效果优于B7-H4和COX-2。通过以上IQGAP3在消化系统恶性肿瘤中的高表达研究，表明其可作为潜在的诊断标志物及预后因子。

2.3 膀胱癌

KIM等[27]发现IQGAP3可以区分膀胱癌(BC)患者和有血尿的非肿瘤患者；同时，BC患者IQGAP3无细胞尿游离核酸水平明显高于正常对照组的血尿患者。XU等[28]通过检测BC患者无细胞尿液DNA中IQGAP3/BMP4和IQGAP3/FAM107A比值，结果显示，高水平的IQGAP3/BMP4与较差的无复发生存期和无进展生存期相关。表明无细胞尿液DNA中IQGAP3/BMP4比值可能是预测非肌层浸润性膀胱癌复发和进展的新生标志物。进一步研究表明，BC患者无细胞尿液DNA中IQGAP3/BMP4和IQGAP3/FAM107A比值均显著高于血尿患者[29]。

杜国伟等[30]通过分析基因表达综合数据库 (GEO)发现IQGAP3在BC组织中高表达，且与其病理特征密切相关；并且IQGAP3高表达患者的肿瘤特异性生存期及总生存期显著低于低表达患者。GSEA结果表明, IQGAP3可能通过调节精子发生、G2/m检查点、E2F信号通路、有丝分裂纺锤体等对膀胱癌进展产生影响。综上可知，IQGAP3在BC组织中高表达,与膀胱癌的病理特征密切相关，是潜在的诊断预测因子。

2.4 肺癌

YANG等[31]的研究中，证明肺癌组织中IQGAP3在mRNA和蛋白表达水平上都显著增加，IQGAP3过表达促进肿瘤细胞生长、迁移和侵袭，而IQGAP3基因的敲除则表现出相反的作用。同时，在肺癌细胞系中抑制IQGAP3可使其致瘤性降低。重要的是，IQGAP3可能通过调节EGFR-ERK信号参与肺癌的发生。ZENG等[32]研究发现，IQGAP3在肺癌患者中过度产生，并与不良临床结果和预后相关。体外和体内实验显示，IQGAP3的缺失削弱了肺癌的致癌作用，并克服了放射抗性。宋勇等[33]发现，转移病灶的IQGAP3 表达水平较高,是预后较差的因素，基因调控的细胞骨架重塑过程突变较多,尤其在IQGAP3 高表达的转移病灶。此外，在肺癌TCGA数据集中，所有肺癌亚型中都观察到IQGAP3的表达水平显著升高，且与患者的总生存期呈负相关[7]。因此，IQGAP3的表达水平在肺癌中显著升高，是肺癌潜在的治疗靶点。

3 结语

IQGAP3除在乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌等组织中高表达，还在前列腺癌、肾癌[34]、胶质母细胞瘤中高表达，同时IQGAP3高表达的患者存活率较低。IQGAP3在恶性肿瘤组织中的表达上调与肿瘤增殖、迁移和临床特征密切相关，特别是参与Cdc42、ERK1/2、EMT、E2F1、PIK3C2B和EGFR-ERK等重要信号转导通路的调控，可能是肿瘤分子调控的关键因子。本研究需进一步探讨IQGAP3与恶性肿瘤之间的关系及信号转导通路，为肿瘤的诊断、治疗以及预后评估提供新的方法。