单纯性肥胖对女性生殖功能和妊娠结局影响的研究进展

牛艳玲，赵君利

（1.宁夏医科大学临床医学院，银川 750004；2.吴忠市人民医院，吴忠 751100；3.宁夏医科大学总医院生殖医学中心，银川 750004）

近年来，随着人们生活方式和饮食结构的改变，世界范围内肥胖的发生率迅速增加，其所引起的健康问题已成为全世界关注的公共卫生问题。已有研究[1]表明，肥胖不仅影响人类的身心健康，也是许多慢性病的高危因素，如高血压、2型糖尿病、心血管病、血脂代谢异常、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等，这些疾病都可引发严重的并发症。另外，肥胖也是育龄期女性发生不孕的危险因素之一。据世界卫生组织（WHO）统计，全世界15%的育龄夫妇无法自然怀孕[2]，并且未孕女性中约有26%为超重，而肥胖者则占29%[3]。肥胖还与早期流产、复发性流产、妊娠相关疾病、分娩并发症以及胎儿并发症等关系密切[4]。肥胖可能会对育龄期女性的生育功能产生负面影响[5]。因此，清楚地认识肥胖与女性生殖健康之间的关系，对女性生育功能低下的防治具有非常重要的临床意义。本研究就肥胖对女性生殖功能各个方面的影响以及对妊娠结局和子代的影响方面做以下综述。

1 肥胖的概述

肥胖是由遗传、环境等多种因素相互作用引起饮食调控和能量失衡，使体内的能量摄入量大于消耗量、脂肪储存过多引起的一种内分泌代谢紊乱性疾病，其病因及发病过程十分复杂。单纯性肥胖是排除其他疾病或医疗因素，仅仅由于摄食过多、能量消耗较小所致的脂肪过度堆积。体质量的增加或减少在很大程度上取决于能量摄入和消耗是否达到平衡，而缺乏锻炼和不良的生活习惯是促使肥胖发生的重要因素，但并非决定因素，主要还是取决于亲代的遗传因素。女性体质量指数（BMI）≥28 kg·m-2，腰围＞85 cm[6]，体脂百分比≥30%[7]被定义为肥胖。BMI因其计算方法简单、方便操作，是目前衡量超重和肥胖最为广泛的指标。

2 肥胖对女性生殖功能的影响

育龄期女性的生理周期和生育功能是否能保持正常，取决于体内脂肪的储积和营养环境。BMI过高或过低都不利于女性生殖健康的发展，可能导致其内分泌异常，代谢障碍，生育能力下降，使月经紊乱、排卵障碍的风险增加。肥胖主要通过作用于下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamuspituitary-ovary，HPO）轴，影响育龄期妇女的生育能力，使月经周期紊乱，排卵障碍，卵子质量降低，导致高雄激素血症，子宫内膜容受性下降等，最终导致不孕[8]。肥胖女性的自然受孕率以及接受辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）治疗后的临床妊娠率均低于体质量正常的女性，并且肥胖女性由于体内性激素的变化，子宫内膜的耐受性降低，导致怀孕后自然流产率增加。此外，肥胖也是女性多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）的常见症状。

2.1 对生殖内分泌代谢的影响

肥胖主要由体内性激素及相应受体的反应性变化而干扰生殖内分泌功能。肥胖通过多种机制影响下丘脑-垂体-性腺轴功能，导致血清胰岛素、瘦素（leption，LP）以及雄激素水平升高和排卵障碍等一系列内分泌异常及代谢障碍[9]。BMI≥25 kg·m-2的育龄期女性，卵泡期更长，月经期更短，生育能力更弱，同时随着BMI的增加，月经周期紊乱的发生率也相应升高；与BMI＜30 kg·m-2者相比，BMI＞30 kg·m-2的育龄期女性月经周期紊乱和不孕症的发生率增加了3倍[10]。

由于肥胖女性体内大量的脂肪堆积，可导致性激素分泌异常，机体通过产生胰岛素抵抗（insulin resisitance，IR）、LP抵抗和高雄性激素，影响其生殖内分泌功能[5]。大量卡路里的摄入会使机体处于氧化应激和炎性改变状态，肥胖患者体内活化因子和炎症因子的增加可使胰岛素信号传导通路发生障碍，进而发生IR，使胰岛素受体的敏感性下降，最终导致高胰岛素血症[11]。高胰岛素水平可抑制肝脏合成性激素结合球蛋白（SHBG），它主要的作用是协助睾酮并将其运送至靶组织。SHBG水平的降低导致血清中游离雄激素水平升高，使雄激素的外周作用增强；体内高雄激素水平不利于卵泡的生长发育，会诱发卵泡闭锁，同时脂肪组织中的雄激素可转化为雌酮，负反馈性抑制垂体分泌卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）的量，进而使黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和FSH的比值升高，卵巢内的卵泡无法正常发育成熟和排出，最终导致月经失调甚至闭经。LP是由白色脂肪组织产生的一种蛋白质激素，作为能量代谢的负反馈调节激素，作用于下丘脑的能量调节中枢，可抑制食欲，促使机体减少热量的摄入，增加消耗，并抑制脂肪的合成，说明血清LP水平与体脂率密切相关。由于肥胖女性体内存在LP抵抗，因此不能通过刺激下丘脑的饱食中枢来控制食欲。相反，它可通过抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH），反馈性抑制垂体分泌LH，使LH分泌减少，导致卵泡在排卵前无法形成LH峰，从而抑制卵泡的发育、成熟以及排卵，最终使其闭锁。同样，LP可抑制SHBG在肝内的合成，使其与血清中雄激素的结合减少，从而使游离雄激素的水平升高。另外，LP可能会直接抑制卵巢颗粒细胞和卵泡膜细胞功能，导致卵子的发育和成熟出现障碍[12]。

2.2 对卵子质量、卵母细胞及排卵的影响

卵子的正常发育及成熟对保持女性生殖健康至关重要，所以肥胖对卵母细胞质量的影响一直是生殖专家们讨论的热点。肥胖使卵母细胞发育成熟的过程和代谢均受损，导致卵子质量下降、排卵障碍，是多种因素相互作用的结果。与体质量正常的女性相比，肥胖女性卵巢内的卵泡成熟所需要的时间更长，并且卵子的数量与肥胖的程度呈负相关，特别是当BMI≥30 kg·m-2时，卵子数量的下降程度更加严重[13]。排卵正常的肥胖女性与BMI在正常范围内的女性相比，不孕症的发生率更高[14]。有研究[15]发现，肥胖对卵母细胞的不良影响是通过改变卵巢内卵泡液的微环境而产生的。肥胖患者体内会产生大量的游离脂肪酸，这些游离脂肪酸可能会在卵巢中过度堆积，影响卵母细胞生长发育的潜能，最终使胚胎质量下降。另外，肥胖患者常存在内分泌和代谢障碍，体内产生的大量自由基会促进氧化反应，进一步使卵细胞的线粒体功能受损[16]。有研究[17-18]发现，体质量是影响卵巢内卵母细胞生长发育的重要因素，与BMI在正常范围内的女性相比，肥胖女性的卵子数量基本差不多，但卵母细胞的质量较差、体积更小，成熟卵母细胞（MⅡ期卵数）和优质胚胎数更少，从而对肥胖的育龄期女性产生不良的妊娠后果。

2.3 对卵巢储备功能的影响

卵巢可分泌性激素、产生卵母细胞并排卵，具有内分泌和生殖双重功能。卵巢储备是指卵巢中所含有的始基卵泡的数目。人体并没有产生原始卵泡的功能，只能不断地消耗，出生后卵巢皮质内的原始卵泡和原始生殖细胞不再增加。刚出生的女婴一侧的卵巢皮质内贮备了70万～75万个原始生殖细胞。随着年龄的增长，女性的卵巢功能逐渐衰退，卵泡中的卵母细胞发生程序性凋亡，原始卵泡逐渐闭锁和消亡，卵巢内贮备的卵泡量越来越少。出生后卵泡池内的卵泡数量受HPO轴调控，每时每刻都会有一群始基卵泡被唤醒，进入生长和成熟过程。评估卵巢贮备功能的方法有很多种，相较于其他的生物学指标，抗缪勒氏管激素（anti-müllerian hormone，AMH）是其中最为可靠和方便的指标之一。AMH可反映原始卵泡池大小，数值越大意味着卵巢内卵子数量越多；数值越小说明卵巢的贮备功能越差。肥胖通过提高体内LP和雄激素水平以及脂肪因子的变化影响卵巢的发育和内分泌功能。众所周知，肥胖女性具有抵抗胰岛素的能力，可以降低体内胰岛素的利用率，并提高血清胰岛素水平。胰岛素可引起卵泡周围血管内皮细胞的功能障碍并发生氧化反应，从而使受损的血管形成，加速卵泡的衰老，促进女性生殖功能的减退，降低了卵巢的贮备能力，体内的氧化反应进一步加重了高雄激素血症，从而减少了颗粒细胞生成AMH的浓度[5]。与正常体质量者相比，肥胖女性卵巢的反应性较低，卵巢对促排卵药物刺激的敏感性更低，这是由于其体内脂肪组织堆积过多以及体表面积过大所致。

2.4 对子宫内膜容受性的影响

子宫内膜容受性是指在受精卵着床的过程中，子宫内膜受多种因素的影响而发生的一系列改变，比如激素、细胞因子、黏附分子等，使之有能力让胚胎着床，是胚胎成功种植的必备条件。子宫内膜的容受性取决于受精卵与子宫内膜是否发育同步，是子宫内膜接纳受精卵种植的一个综合状态，包括内膜形态、薄厚和血流分布，通常情况下，内膜出现典型的三线征且厚度＞8 mm时有利于胚胎种植。无论哪个环节出现问题，都会造成胚胎种植困难。目前，关于肥胖和子宫内膜容受性的关系引发了很多争议。认为肥胖可能降低子宫内膜容受性的理由是，其体内存在IR，以及LP、雄激素和各种炎症因子的水平升高干扰胚胎的发育和着床[19]，从而导致流产率上升。另外，肥胖是子宫内膜发生息肉的高危因素，息肉因占位性病变、充填宫腔而影响子宫内膜容受性，阻碍胚胎的发育和着床。所以肥胖对宫腔微环境的改变起着重要作用。Insogna等[20]研究结果显示，在子宫内环境准备相同的前提下，肥胖女性和体质量正常女性的妊娠结局没有太大区别，认为肥胖女性的子宫微环境对怀孕结局几乎没有影响。因此，关于肥胖和子宫内膜容受性的关系仍需要进一步研究证实。

3 肥胖对妊娠结局的影响

妊娠期相关疾病，如糖尿病和高血压，与孕前超重和肥胖以及妊娠期间体质量增长过多有明显的相关性，同时肥胖使早产和巨大儿的发生率、胎儿生长受限、胎儿宫内缺氧以及HELLP综合征的发病率增高，可能对母亲和胎儿近远期的健康造成不好的结局和后果[21]。Kawakita等[22]研究发现，孕妇剖宫产率与妊娠前的肥胖程度呈正相关。BMI在正常范围内的孕产妇，其剖宫产的发生率为33.2%；超重（23 kg·m-2≤BMI＜25 kg·m-2）及Ⅰ级（25 kg·m-2≤BMI＜30 kg·m-2）、Ⅱ级（30 kg·m-2≤BMI＜35 kg·m-2）和Ⅲ级（BMI≥35 kg·m-2）肥胖孕妇的剖宫产率分别为41.6%、46.4%、47.4%和48.9%。肥胖患者剖宫率增加的原因可能是，其盆腔脂肪过度堆积，腹部肌群力量差，更易出现子宫收缩乏力，导致产程延缓或停滞的风险增加[23]。另外，肥胖患者易发生巨大儿及肩难产的风险，使阴道分娩难产率增加。肥胖可严重影响自然妊娠和辅助生育的怀孕结局。研究[17]表明，肥胖可使体外受精（in vitro fertilization，IVF）助孕的妊娠率和活产率降低。因此，对于需要行IVF辅助妊娠的不孕女性，在治疗过程中应鼓励其将BMI保持在正常范围内。多数研究[24-25]表明，无法自然怀孕的女性在IVF/ICSI辅助妊娠期间，肥胖作为一项独立的危险因素，使促排卵药物的用量和使用时间增加、周期取消率增加、取卵数和可移植胚胎数减少、临床妊娠率下降以及自然流产的发生率增加，并且肥胖程度越严重，辅助妊娠结局越差[26]。有研究[27]发现，肥胖患者相较于体质量正常者流产率偏高，这可能是由于促排卵过程中所需的促性腺激素（gonadotropin，Gn）用量增多引起的。而大剂量的Gn可改变宫腔微环境，阻碍受精卵种植，从而使妊娠率降低。

4 对子代的影响

亲代的遗传因素可决定胎儿能否良好地生长发育，除此之外，还由妊娠期胚胎的质量和子宫内膜微环境所决定。孕妇肥胖不仅在妊娠期影响胎儿的健康，还增加了子代患肥胖症以及代谢紊乱综合征、心血管疾病、高血压和糖尿病的概率；一项关于肥胖患者子代生化方面的研究[28]发现，母亲通过对表观遗传学的DNA修饰和RNA翻译以及基因表达来影响胎儿的下丘脑-垂体功能，从而使后代对慢性疾病的敏感性增加。孕妇肥胖是胎儿发生畸形的一个高危因素。研究[29]发现，肥胖孕妇的后代患脑积水、先天性心脏病、神经管畸形、唇腭裂、肛门闭锁等疾病的风险增加。另有研究[30]发现，体质量在正常范围内的妊娠妇女，后代发生先天畸形的概率为3.4%；而超重组，Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级肥胖组分别为3.5%、3.8%、4.2%、4.7%，提示后代发生先天畸形的风险随着母体BMI的增大而不断增加。另外，怀孕期间补充叶酸，并不能改善因BMI过高而引起的神经管畸形[31]。毛雪梅等[32]研究发现，肥胖的孕产妇在怀孕期间罹患胎儿宫内窘迫、巨大儿、高出生体质量、大于胎龄儿的风险增加。如果孕产妇在怀孕前本身就超重或者肥胖，可能会影响子代的智力发育，并使后代患精神相关类疾病的风险增加，比如精神分裂症、焦虑症、抑郁症、自闭症等[33]。

综上所述，肥胖通过各种因素之间复杂的相互作用影响女性的生育功能、孕产结局以及子代的长期健康。加强对肥胖女性的健康管理，对其生育功能和子代健康具有十分重要的临床意义。因此，对于超重和肥胖的不孕女性，通过改变生活方式，如控制饮食及加强锻炼以将体质量减轻至正常范围再考虑备孕或人工受孕，有助于获得良好的妊娠结局。对于改变生活方式取得效果较差、严重肥胖或有其他并发症的肥胖女性，可通过使用药物和外科手术的方法减轻其体质量。要想最大程度地降低因肥胖而导致的各种并发症发生率，就必须将肥胖患者的体质量控制在正常范围内。目前，对于肥胖是否会影响卵巢储备和子宫内膜容受性观点不统一，需要后续的研究去证实，以便为临床上治疗由肥胖引起的生殖功能缺陷提供更多可研究的途径。因此临床医生需密切关注肥胖患者的生殖健康；对有生育要求的女性的体质量应予以高度重视，以预防和控制肥胖，这对生殖功能和妊娠结局非常重要。